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Erstmals hat ein Team aus Expert*innen der Technischen Universität München (TUM), der RWTH Aachen und des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) in funktionellen Studien die kausale Rolle von mikrobiell gebildeten sekundären Gallensäuren bei der Entstehung von Dickdarmkrebs nachgewiesen. Die in der Fachzeitschrift Gut veröffentlichten Erkenntnisse stehen im Zusammenhang mit einer fettreichen, westlichen Ernährungsweise und liefern einen entscheidenden Schritt hin zu mikrobiom‑ und ernährungsbasierten Präventions- und Therapiemöglichkeiten.
Dickdarmkrebs zählt zu den tödlichsten Krebsarten weltweit. Die Ursachen sind teilweise genetisch, aber hauptsächlich durch Umwelt- und Lebensstilfaktoren bedingt. So steht die sogenannte westliche Ernährung, die reich an Fett und Fleisch und arm an Ballaststoffen ist, in Zusammenhang mit der Entwicklung des kolorektalen Karzinoms (KRK). Diese Ernährungsweise beeinflusst auch das Darmmikrobiom. Insbesondere Nahrungsfette stimulieren die Produktion von sekundären Gallensäuren durch Darmbakterien mit 7-alpha-Deshydroxylierungs-Aktivität (7αDH-positive Bakterien). Die dabei entstehende Desoxycholsäure (DCA) ist die am häufigsten vorkommende sekundäre Gallensäure, von der schon lange bekannt ist, dass erhöhte Konzentrationen das Dickdarmkrebsrisiko steigern können. Kausale Zusammenhänge und mögliche zugrundeliegende Mechanismen waren bisher jedoch unbekannt und mangels guter Modelle wenig untersucht.
Spezialisiertes Expertenteam
Um eine ursächliche Rolle von 7αDH-positiven Bakterien bei Dickdarmkrebs belegen zu können, konzipierten DIfE-Forscher*innen in Zusammenarbeit mit dem Collaborative Lab „Westernization of Diet and the Gut“ (WESTGUT), ZIEL - Institute for Food & Health der Technischen Universität München und der Arbeitsgruppe Functional Microbiome, Institute of Medical Microbiology der Uniklinik RWTH Aachen Studien, welche die physiologischen Bedingungen eines Menschen so nah wie möglich imitierten und sicherstellten, dass die DCA‑Produktion nicht durch den Futterzusatz, sondern ausschließlich durch 7αDH-positive Darmbakterien erfolgte.
Einsatz multidimensionaler Modelle
Das Forscherteam prüfte seine Hypothesen sowohl in Tiermodellen als auch in humanen Dickdarmkrebskohorten. So konnten sie im genetisch veränderten Schweinemodell (APC1311/+) - welches Polypen im Dickdarm entwickelt - zeigen, dass eine westliche Ernährung die experimentell induzierte Dickdarmtumorgenese verschlimmerte.
Dr. Sören Ocvirk, Leiter der Gnotobiologie am DIfE ergänzt: „Wir beobachteten außerdem, dass die erhöhte Proliferation von Epithelzellen mit erhöhten Spiegeln von fäkalen sekundären Gallensäuren, insbesondere DCA, verbunden war. Diesen Zusammenhang konnten wir bei Schweinen durch Colestyramin-Verabreichung umkehren und damit demonstrieren, dass das Binden von Gallensäuren das Tumorwachstum verringern kann.“
Die gezielte Besiedlung von gnotobiotischen, d. h. keimfreien Mausstämmen mit spezifischen 7αDH-positiven Bakterien induzierte die DCA-Produktion. Das stimulierte ebenfalls das schnelle Wachstum bzw. die Vermehrung von Epithelzellen im Dickdarm, gemessen anhand des Proliferationsmarkers Ki67, und veränderte die Expression von Genen, die an der Epithelzell-Differenzierung beteiligt sind.
„Wir konnten in mehreren gnotobiotischen KRK-Modellen zeigen, dass 7αDH-positive Bakterien die Tumorlast im Dickdarm der Tiere erhöhen, während dieser Effekt ausblieb, wenn 7αDH-positive Darmbakterien durch eine genetische Modifikation kein DCA bilden konnten. Dies beweist im Tiermodell eine kausale Rolle von bakteriell gebildeten sekundären Gallensäuren bei der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms“, erläutert Erstautorin Annika Oßwald vom DIfE die Ergebnisse der experimentellen Studien am Mausmodell.
Bestätigung experimenteller Ergebnisse anhand unterschiedlicher Kohorten
In Stuhlproben von Teilnehmenden bereits vorhandener Dickdarmkrebskohorten konnten die Forschenden schließlich zeigen, dass Patient*innen mit Dickdarmkrebs im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mehr 7αDH-positive Darmbakterien, wie z. B. Clostridium scindens, aufweisen. Die Wissenschaftler*innen schlussfolgern, dass die spezifische Detektion dieser Bakterienarten im menschlichen Stuhl helfen kann, Personen mit einem erhöhten KRK-Risiko aufgrund einer ungesunden Ernährung und Lebensweise frühzeitig zu identifizieren. Die Einführung personalisierter Ernährungsinterventionen für diese Personengruppe wiederum könnte helfen, die Produktion sekundärer Gallensäuren zu reduzieren.
Ocvirk fasst die Studienergebnisse so zusammen: „Unsere Ergebnisse zeigen, wie sehr eine westliche fettreiche Ernährung und die damit verbundenen Veränderungen im Dickdarmmikrobiom die menschliche Darmgesundheit langfristig beeinflussen können“.
Zukünftige Studien sollten die zugrundeliegenden Mechanismen weiter untersuchen, um neue Präventions- und Therapieansätze zu finden. So sollten z. B. zusätzliche 7αDH-positive Bakterien-Isolate aus unterschiedlichen Populationen mit unterschiedlicher Ernährung identifiziert, isoliert und untersucht werden, um den Einfluss der Ernährung auf das Darmmikrobiom weiter aufzuklären.
Hintergrundinformationen
Gallensäuren
Gallensäuren sind Hydroxysteroide, die in Form von Taurin- bzw. Glycin-Konjugaten als verdauungsfördernde Bestandteile in der Galle von Wirbeltieren vorkommen. Konjugierte Gallensäuren wirken als Fett-Emulgatoren und tragen durch die Aktivierung von Lipasen zur Verdauung von Fetten bei. In der menschlichen Galle vorkommende Gallensäuren sind z. B. Cholsäure, Chenodesoxycholsäure, Desoxycholsäure und Lithocholsäure. Die primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodesoxycholsäure werden in der Leber aus dem Steroid Cholesterin gebildet und anschließend über die Galle in den Dünndarm sezerniert. Erst dort und vor allen im folgenden Dickdarm werden sie durch spezielle Darmbakterien zu sekundären Gallensäuren wie z. B. Desoxycholsäure und Lithocholsäure umgewandelt. Der größte Teil der täglich sezernierten Gallensäuren wird im unteren Dünndarm (Ileum) wieder resorbiert, über die Pfortader der Leber zugeführt und erneut mit der Galle ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf). Ein geringer Teil der Gallensäuren umgeht den enterohepatischen Kreislauf und gelangt direkt in den Dickdarm. Die Bildung der Gallensäuren aus Cholesterin ist für die Regulation des Cholesterin- bzw. des Gesamt-Steroid-Stoffwechsels des Menschen von großer Bedeutung. Der Prozess stellt die einzige Möglichkeit des Körpers dar, überschüssiges Cholesterin auszuscheiden. Ein pharmakologischer Ansatz bei Hypercholesterinämie besteht daher darin, durch Medikamente wie z. B. Colestyramin Gallensäuren zu binden, sie dem enterohepatischen Kreislauf zu entziehen und somit auszuscheiden.
Dr. Sören Ocvirk
Leiter der Gnotobiologie am DIfE und des Collaborative Lab Westernization of Diet and the Gut am ZIEL - Institute for Food & Health an der TU München
Tel.: +49 33200 88-2464
E‑Mail: soeren.ocvirk@dife.de
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https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-332243
https://www.dife.de/news/meldungen/details-meldungen/mikrobiell-gebildete-sekund...
Immunfluoreszenz-Bildgebung des Proliferationsmarkers Ki67 im Dickdarm von gnotobiotischen Wildtyp-M ...
Quelle: Annika Oßwald
Copyright: DIfE
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten, jedermann
Biologie, Ernährung / Gesundheit / Pflege, Medizin
überregional
Forschungsergebnisse
Deutsch
Immunfluoreszenz-Bildgebung des Proliferationsmarkers Ki67 im Dickdarm von gnotobiotischen Wildtyp-M ...
Quelle: Annika Oßwald
Copyright: DIfE
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