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In Zusammenarbeit mit Jonathan Weissman (HHMI/Whitehead Institute des MIT) präsentiert das Labor von Zachary Smith (Max Planck Institut für Molekulare Genetik, Berlin) die ersten hochauflösenden Karten die den Ursprung und die Entwicklung einer großen Anzahl von Zellen im sich entwickelnden Mausembryo zeigen. Dies könnte Forschende dabei unterstützen, Entwicklungsprozesse und Krankheiten besser zu verstehen. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlicht.
Jede der 37 Billionen Zellen in unserem Körper lässt sich auf eine befruchtete Eizelle zurückführen. Doch der Weg von der Eizelle zum Embryo war bislang kaum nachvollziehbar. Ähnlich wie wir einen Stammbaum erstellen können, der die Generationen unserer Vorfahren nachzeichnet, können Wissenschaftler*innen auch Stammbäume von Zellen erstellen. Diese zeigen, wie die Zellen miteinander verwandt sind. Während Forschende solche Stammbäume bereits für einfache, durchsichtige Tiere wie Fadenwürmer erstellt haben, war die Erstellung einer umfassenden Karte für ein Säugetier, das sich im Mutterleib entwickelt und weitaus komplexer ist, bislang unerreichbar.
Ein gemeinsames Team aus den Laboren von Dr. Zachary Smith am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik (MPIMG) und von Dr. Jonathan Weissman am Massachusetts Institute of Technology (MIT) hat nun herausgefunden, wie dies gelingen kann. Mithilfe einer neuen, CRISPR-basierten Technologie haben die Forschenden zelluläre Stammbäume rekonstruiert, die Millionen von Zellen in sich entwickelnden Mäusen umfassen. Dies ist die bislang vollständigste Abstammungskarte für ein Säugetier. Die Forscher*innen konnten nachverfolgen, wie sich diese Zellen auf ihre Bestimmung festlegen, während sich der Embryo von einem einfachen Zellhaufen aus undifferenzierten Zellen zu einem komplexen Gebilde entwickelt.
„Das war eine unglaubliche Zusammenarbeit“, sagt Zachary Smith. „Es kommt in der Wissenschaft sehr selten vor, dass man etwas wirklich Grundlegendes erforschen kann. Aber mit diesen neuen Daten können wir sehen, wie praktisch jede Zelle mit jeder anderen in Verbindung steht, woher sie stammt und wie sie sich entwickelt hat – und das alles auf einen Blick.“
Neue Werkzeuge zur Erforschung der Entwicklung
Da ein Fadenwurm-Embryo transparent ist, konnten Forscher*innen unter dem Mikroskop jede Zellteilung betrachten. Dies wurde Anfang der 1980er Jahre in einer Reihe bahnbrechender Arbeiten veröffentlicht. Im Gegensatz dazu entwickelt sich ein Mausembryo im Inneren der Mutter und ist somit vor den Blicken verborgen. Wissenschaftler*innen können seine Entwicklung daher nicht über lange Zeiträume in Echtzeit beobachten. Zudem ist sie wesentlich komplexer.
Anstatt die Entwicklung unter dem Mikroskop zu verfolgen, ist es den Forschenden nun gelungen, Zellen herzustellen, die Entwicklungsschritte aufzeichnen können. Die Idee besteht darin, die Zellen so zu manipulieren, dass sie ihre eigene Geschichte in ihre DNA einschreiben. Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, fügt sie ihrem Genom eine kleine, dauerhafte Markierung hinzu. Diese Markierungen werden vererbt, sodass jede Zelle eine Aufzeichnung ihrer Abstammung in sich trägt, die noch lange nach den Teilungen ausgelesen werden kann. Im Jahr 2019 präsentierten Dr. Weissman und Dr. Smith, der damals als Doktorand im Labor von MPIMG-Direktor Alexander Meissner tätig war, einen frühen „Proof of Concept” für diesen Ansatz in der Fachzeitschrift Nature. Die Auflösung reichte damals jedoch gerade einmal aus, um allgemeine Zusammenhänge festzustellen, und sie war schwer zu kontrollieren. Die neue Technologie namens „PEtracer” nutzt Genomeditierung, um diese Markierungen an mehr als hundert Stellen im Genom einzubringen. Da die Markierungen durch die Sequenzierung einzelner Zellen ausgelesen werden, zeigt dasselbe Experiment sowohl den Zelltyp, die von der Zelle exprimierten Gene und auch ihre Abstammung.
In ihrer neuen Studie setzten die Labore von Smith und Weissman den „PEtracer” ein, um die Entwicklung von Mäusen zu untersuchen. Dazu entwickelten sie Stammzellen mit vererbbaren genetischen Markierungen und injizierten diese in einen Embryo. Während sich der Embryo im Mutterleib entwickelte, wurden diese Markierungen in fast jede Zelle integriert. Durch die Analyse jeder einzelnen Zelle konnten die Forscher*innen anschließend umfangreiche Stammbäume erstellen, die die verschiedenen Zelltypen und ihre Beziehungen zueinander im Zeitverlauf zeigen. Mithilfe dieser neuen Technologie konnten fast 75 % der Zellteilungen in dem Zeitraum erfasst werden, in dem der Embryo von einigen hundert auf fast eine Million Zellen anwächst.
Entwicklung und Krankheiten verstehen
Die neuen Karten und Werkzeuge werden es Forscher*innen ermöglichen, die Entwicklung von Säugetieren besser zu verstehen. Damit lassen sich beispielsweise Fragen zur Differenzierung von Zellen zur Gewebebildung beantworten. Zudem können Erkrankungen untersucht werden, beispielsweise wann und wo ein sich entwickelnder Embryo am anfälligsten für umweltbedingte oder genetische Stressfaktoren ist. Über die biologischen Erkenntnisse hinaus helfen die Daten dabei, KI-Modelle der Embryogenese zu trainieren. Dies könnte letztendlich zur Entwicklung eines „virtuellen Embryos“ beitragen, der Entwicklungsverläufe vorhersagen kann.
William N. Colgan, Luke W. Koblan, JoAnne Villagrana, Tien-Chi Jason Hou, Minming Wang, Gokul Gowri, Whitney Chandler, Leonardo A. Sepúlveda, Didar Ciftci, Karina Smolyar, Kathryn E. Yost, Alicia Young, Lars Wittler, Styliani Markoulaki, Kyle M. Loh, Xiaowei Zhuang, Nir Yosef, Zachary D. Smith, Jonathan S. Weissman.
Comprehensive lineage tracing maps the landscape of cell fate decisions in mouse embryogenesis. Cell 2026
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.050
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten
Biologie
überregional
Forschungsergebnisse
Deutsch
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