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Die Zellen des Immunsystems, die so genannten Leukozyten patrouillieren permanent im Körper, um eingedrungene Krankheitserreger zu identifizieren. Als Transportsystem benutzen die Leukozyten dabei das Blutgefäßsystem, in dem sie mit hoher Geschwindigkeit reisen. Im Rahmen von Entzündungsreaktionen müssen die Immunzellen jedoch aus dem Gefäßsystem auswandern und in die Lymphknoten (siehe Abbildung) oder in entzündetes Gewebe einwandern. Ausgelöst wird die Wanderung durch Botenstoffe (Chemokine), die am Entzündungsort gebildet werden und einen Konzentrationsgradienten bilden, dem die Leukozyten folgen. Die von Entzündungszellen freigesetzten Chemokine binden an entsprechende Rezeptoren (so genannte Chemkoinrezeptoren) auf den Leukozyten.
Dies hat zur Folge, dass „Ankerproteine“ auf der Oberfläche der Leukozyten, die Integrine, aktiviert werden. Nach Aktivierung tragen die Integrine dafür Sorge, dass sich die Leukozyten zunächst an die Gefäßwände anheften und der Kraft des Blutstromes trotzen (STOP-Signal). Anschließend wandern die Leukozyten durch die Gefäßwände hindurch und, entlang dem Chemokingradienten, zum Entzündungsgeschehen, wo sie ihre Aufgaben erfüllen.
Die koordinierte Aktivierung der Integrine und die Anheftung der Leukozyten an die Gefäßwände sind für das Funktionieren der Immunabwehr unabdingbar. Ist sie gestört, so resultieren hieraus so genannte Leukozytenadhäsionsdefekte (LAD), die mit schwerwiegenden und gegebenenfalls auch tödlichen Störungen der Infektabwehr einhergehen. Andererseits könnte eine medikamentöse Blockade des Leukozyten-Adhäsionssystems gegebenenfalls dazu genutzt werden, überschießende Immunreaktionen, wie sie bei Autoimmunerkrankungen auftreten, zu blockieren. Aus diesen Gründen steht die Aufklärung der molekularen Mechanismen und der Signaltransduktionswege, die zur Aktivierung der Integrine führen im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses.
Integrine sind Oberflächenmoleküle, die aus zwei verschiedenen Untereinheiten bestehen, einer alpha-Untereinheit und einer beta-Untereinheit. Für das Anheften der Leukozyten an die Gefäßwand ist das Integrin LFA-1 (alphaL beta2) von besonderer Bedeutung. In der Abwesenheit von Chemokinreizen ist LFA-1 so gefaltet, dass das es keine Verbindung mit seinem entsprechenden Liganden auf der Gefäßwand eingehen kann (= closed conformation). Werden die Leukozyten jedoch durch Chemokine stimuliert, so klappt LFA-1 auf und kann dann eine feste Verbindung mit den Liganden eingehen (= open conformation). Nach wie vor ist es weitgehend unverstanden, wie das Öffnen von LFA-1 und auch anderen Integrinen nach Applikation von z.B. Chemokinen auf molekularer Ebene reguliert wird.
In der renommierten Fachzeitschrift „Blood“ berichten Wissenschaftler des Instituts für Molekulare und Klinische Immunologie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg über neue Erkenntnisse zu den molekularen Grundlagen der Integrinaktivierung. In enger Kooperation mit Wissenschaftlern der Medizinischen Hochschule Hannover, der FU-Berlin und dem Max-Planck-Institut in Münster wurden zwei neue Proteine, ADAP und SKAP55, untersucht, die das Auswandern von Immunzellen ins Gewebe regulieren. ADAP und SKAP55 sind so genannte Adapterproteine, die Signalkomplexe aufbauen und so zelluläre Prozesse, unter anderem die Aktivierung von Integrinen nach Chemokinreizen, steuern.
Durch Untersuchung von genetisch veränderten Mäusen, denen ADAP und SKAP55 fehlen, konnten die Wissenschaftler zunächst demonstrieren, dass das chemokin-vermittelte Auswandern einer bestimmten Klasse von Leukozyten, den T-Zellen, in das Gewebe schwer gestört ist. Diese Störung entsteht dadurch, dass in den ADAP/SKAP55-defizienten Tieren LFA-1 nach Chemokinreiz nur unzureichend aktiviert wird.
Bei der Entschlüsselung der molekularen Ursachen, die dem Defekt zu Grunde liegen konnten die Wissenschaftler mittels komplexer biochemischer Verfahren zwei voneinander unabhängige aufgebaute Signalkomplexe identifizieren, die durch ADAP und SKAP55 koordiniert werden. Weiterhin konnten sie den wichtigen Befund erheben, dass einer der beiden ADAP/SKAP55-Komplexe an die alpha-Untereinheit von LFA-1 bindet, während der andere Komplex mit der beta-Untereinheit in Wechselwirkung tritt. Somit scheint die Aktivierung der Integrine nach Stimlation mit Chemokinen durch zwei unabhängige Signalmodule gesteuert zu werden, die durch ADAP und SKAP55 koordiniert werden. In Kooperation mit dem Max-Planck-Institut in Martinsried konnten die Magdeburger Wissenschaftler inzwischen weitere signalübertragende Proteine identifizieren, die entweder mit dem einen oder aber mit dem anderen ADAP/SKAP55-Signalkomplex interagieren. Somit ist nun der Weg frei, eine detaillierte molekulare Analyse der Signalapparate, die die alpha- bzw. die beta-Untereinheit der Integrine regulieren vorzunehmen.
„Wir denken, dass wir mit der Identifizierung der beiden ADAP/SKAP55-Komplexe dem Geheimnis der Integrinaktivierung, an dem Forscher seit Jahrzehnten arbeiten, ein gutes Stück näher gekommen sind“, so die beiden Hauptautoren der Arbeit, Dr. Stefanie Kliche, Arbeitsgruppenleiterin am Institut für Molekulare und Klinische Immunologie (IMKI,) und Prof. Dr. Burkhart Schraven, Direktor des IMKI.
Orginalveröffentlichung:
CCR7-mediated LFA-1 functions in T cells are regulated by two independent ADAP/SKAP55-modules Blood 2011 blood-2011-06-362269; published ahead of print November 23, 2011, doi:10.1182/blood-2011-06-362269
Kontakt:
Dr. Stefanie Kliche und Prof. Dr. Burkhart Schraven
Institut für Molekulare und Klinische Immunologie
Leipziger Str. 44
D-39210 Magdeburg
Tel. +49/391/6715855 oder 6715800
Fax. +49/391/6715852
Email: stefanie.kliche@med.ovgu.de oder schraven@med.ovgu.de
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2011/11/23/blood-2011-06...
Die Abbildung zeigt das Innere einer Schaltzentrale des Immunsystems, den Lymphknoten. Hier treffen ...
Bild: Dr. Peter Reichardt
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