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Umwelteinflüsse aber auch zelleigene Substanzen können die Erbinformation in menschlichen Zellen schädigen und so zum Zelltod oder zur Krebsentstehung führen. Gesunde Zellen haben sich dagegen gewappnet: Bei Brüchen von DNA-Strängen schalten sie beispielsweise die homologe Rekombinationsreparatur ein. Dabei wird anhand des intakten Schwester-Chromosoms, das als Sicherungskopie in der Zelle vorliegt, die beschädigte Struktur im lädierten Chromosom wiederhergestellt. Den Mechanismus dieses zentralen Reparaturprozesses will PD Dr. Christian Melle zusammen mit Kollegen am Universitätsklinikums Jena aufklären. Im Fokus seiner Forschung steht ein Regulator-Eiweiß aus der S100-Proteinfamilie.
S100-Proteine sind in der Lage, mit anderen Proteinen zu interagieren. Dadurch können sie deren Aktivität steuern. Sie sind an verschiedenen Prozessen in der Zelle beteiligt, wie etwa Wachstum und Vermehrung, aber auch Bewegung und Wanderung.
In Vorarbeiten zur Klärung des Reparaturprozesses deckte das Forscherteam erstmals einen funktionellen Proteinkomplex aus S100A11, einem Mitglied der S100-Proteinfamilie, und Rad54B auf. Rad54B ist ein Protein, das an der homologen Rekombinationsreparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beteiligt ist: Der Proteinkomplex aus S100A11 und Rad54B lagert sich an Orten mit geschädigter DNA an. S100A11 scheint dabei als Lotse zu fungieren, ohne den Rad54B seinen Einsatzort nicht findet.
S100A11 hat offenbar noch weitere Partner: Die Jenaer Molekularbiologen konnten auch eine Zusammenlagerung von S100A11 mit Rad51 an geschädigter DNA nachweisen (s. Abbildung). Rad51 spürt die DNA-Bereiche im intakten Schwester-Chromosom auf, die als Matrize für die geschädigte DNA während der Reparatur dienen.
„Nachdem wir diese einzelnen Puzzlesteine aufgedeckt haben wollen wir das Bild vervollständigen und klären, welche genaue Funktion S100A11 im Reparaturmechanismus hat und wie es diese auf molekularer Ebene löst“, erläutert Christian Melle das aktuelle Forschungsvorhaben. Dazu untersuchen die Forscher mit speziellen photonischen Verfahren den Aufbau des gesamten Proteinkomplexes aus S100A11, Rad54B und Rad51.
Darüber hinaus testen sie, ob S100A11 den DNA-Strangaustausch, der während der homologen Rekombination stattfindet, durch seine Interaktion mit Reparaturproteinen stimulieren kann. Dazu haben Christian Melle und sein Team Zellen erzeugt, die eine spezifische Sequenz in ihre DNA integriert haben. Dort können die Forscher einen punktgenauen DNA-Schaden erzeugen. Die Sequenz ist so gewählt, dass zur Korrektur dieses Schadens ein Strangtausch, also eine homologe Rekombination, notwendig ist. Sobald der DNA-Strangtausch erfolgreich abgeschlossen ist, erzeugen die Zellen ein fluoreszierendes Eiweiß. Die Fluoreszenz kann über ein Mikroskop beobachtet und dokumentiert werden.
Christian Melle und sein Team wollen mit diesem Versuch gleichzeitig die zentrale Rolle von S100A11 unterstreichen. Nach ihrer Arbeitshypothese kann die Reparatur ohne S100A11 nicht erfolgreich durchgeführt werden: Zellen, bei denen S100A11 ausgeschaltet ist, zeigen keine Fluoreszenz. Sie können also keine ausreichende Korrektur des Schadens im Erbgut vornehmen.
Nachdem die Vorarbeiten bereits mit 100.000 Euro gefördert wurden, unterstützt die Wilhelm Sander-Stiftung das aktuelle Forschungsvorhaben mit rund 90.000 Euro.
Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de
Kontakt (Projektleitung):
PD Dr. Christian Melle, Leiter des molekularbiologischen Labor der AG Biomolekulare Photonik
Universitätsklinikum Jena, AG Biomolekulare Photonik
Tel.: +49 (3641) -9-397807
Email: christian.melle@mti.uni-jena.de
S100A11 und Rad51 lagern sich an der geschädigten DNA im Zellkern zusammen. Die beiden Eiweiße sind ...
Quelle: PD Dr. Christian Melle, Universitätsklinikum Jena
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