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Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) beruht auf einer unaufhaltsam und rasch fortschreitenden irreversiblen Lähmung der Muskulatur, da bestimmte Nervenzellen, die die Muskulatur steuern, degenerieren. Es wurden bisher über 50 klinische Behandlungsstudien durchgeführt, deren Therapiekonzepte sich allerdings als unwirksam erwiesen. In den Jahren 1999 und 2001 erhielt der Arzt Walter Schubert, Hochschullehrer und Gründer der Arbeitsgruppe Molekulare Mustererkennung an der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, im Rahmen zweier Forschungsprojekte (DFG-Innovationskolleg INK15 sowie BioChance des BMBF, 1994-2001) drei US- amerikanische und europäische Patente, die ein Zielmolekül sowie verschiedene darauf ausgerichtete Behandlungsverfahren der ALS beschrieben. Durch die Anwendung eines exakten Messverfahrens MELK/ICM (Multi-Epitop-Ligand Kartographie/Imaging Cycler Mikroskopie)-, konnte hier ein sogenanntes Multi-Protein-Cluster (CD16+), welches in bestimmten Zellen des Blutes bei ALS-Patienten vorkommt, kartiert werden.
Dieses Protein-Cluster wird jetzt in einer klinischen Studie (Phase II) zur Behandlung bei ALS gezielt angesteuert und erfolgreich herunterreguliert (doi:10.3109/21678421.2014.951940). Bei ca. 30% der ALS-Patienten wird ein statistisch signifikanter Stopp des Fortschreitens der Krankheit beobachtet (doi: 10.1517/13543784.2014.933807). Eine weitere klinische Phase III ist geplant. Diese Studie belegt die hohe Vorhersagegenauigkeit der von Schubert entwickelten und seiner Arbeitsgruppe angewandten hypothesenfreien Messmethode (Schubert W (1997) Automated device and method for measuring and identifying molecules or fragments thereof. European patent EP 0810428 B1 [see also Schubert W. US patent 6,150,173 (2000); Japanese patent 3739528 (1998)].).
Der Vorteil dieser Methode - ein zyklisches mikroskopisches Verfahren (heute unter dem Begriff der Imaging Cylcer Mikroskopie zusammengefasst (doi: 10.1073/pnas.1319017111) - erlaubte es erstmals, genaue „Landkarten“ (sogenannte Toponome) normaler sowie gestörter Wechselwirkungen zwischen zellulären Proteinen direkt in gesunden sowie kranken Zellen und Geweben zu erstellen. Die bei ALS gefundenen Toponomkarten zeigten das Molekül CD16 (FCgammaRIII) als sogenanntes Leitprotein. Da Leitproteine solche Toponome kontrollieren, wird deren therapeutische Intervention zu einem Zusammenbruch der krankmachenden Toponome führen, so sagen es die oben benannten Patente aus (Schubert W (1999) Method of blocking cytotoxic activity in patients with amyotrophic lateral sclerosis using antibodies to FcγRIII. United States patent US 6,638,506; Schubert W (2001a) Method of blocking cytotoxic activity in patients with amyotrophic lateral sclerosis using protein V. United States patent US 6,638,515; Schubert W (2001b) Method of blocking cytotoxic activity in patients with amyotrophic lateral sclerosis using soluble FcγRIII receptors”. United States patent US 6,649,165). Die vorliegende klinische Studie bestätigt diesen Zusammenhang nun auch klinisch, da die Progredienz der Krankheit so gestoppt werden kann. Ähnliche Forschungen der Arbeitsgruppe Schubert und Kooperationspartner haben auch in anderen Zelltypen, wie beispielsweise in Tumorzellen, die Rolle von Leitproteinen gezeigt: wenn sie blockiert werden, fällt das tumor-spezifische Toponom zusammen, und die Tumorzelle verliert die Fähigkeit, sich räumlich zu orientieren und zu wandern (doi:10.1038/nbt1250).
Dies und die jetzigen Belege bei ALS zeigen, dass hochdimensionale Toponomkarten in intakten Geweben des Menschen eine notwendige und hinreichende Bedingung für die Entwicklung zielgenauer Therapien und diagnostischer Verfahren sind. Schubert schlägt daher ein Zentrum für Toponomforschung vor, in dem beispielsweise die gesamten ALS spezifischen Proteinnetzwerke im Vergleich zu anderen chronischen Krankheiten entschlüsselt werden sollen. Technisch sei das grundsätzlich möglich. Die Früherkennung bei ALS und anderen chronischen Krankheitsprozessen sowie die Entwicklung wirksamerer Medikamente könnte so erheblich vorangetrieben werden.
Ansprechpartner:
HD Dr. med. Walter Schubert, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Mustererkennung, Zentrum für zelluläre Bildgebung und innovative Krankheitsmodelle (ZEBIK), Medizinische Fakultät der OVGU Magdeburg, Tel.: 0391-6117-175, E-Mail: walter.schubert@med.ovgu.de
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