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Forscher der Universität Bonn haben herausgefunden, auf welche Weise Körperzellen das Erbgut so genannter Retroviren entdecken können. Zu dieser Gruppe zählt auch der Erreger der Immunschwäche-Krankheit AIDS, das HI-Virus 1. Gleichzeitig scheint das HI-Virus diesen wichtigen Abwehrmechanismus größtenteils zu unterlaufen. Die Forscher stellen ihre Ergebnisse im renommierten Journal „Nature Immunology“ vor.
Die erste Verteidigungslinie des Immunsystems gegen Krankheitserreger ist die angeborene Immunität. Sie beruht auf spezialisierten Sensor-Proteinen, den Rezeptoren. Diese erkennen fremde Strukturen, zum Beispiel Zellwand-Bestandteile von Bakterien oder auch das Erbgut von Viren. Als Erbgut-Sensor fungiert dabei ein zelluläres Molekül namens cGAS. Wenn cGAS virale DNA erkennt, schlägt der Sensor sogleich Alarm. Es beginnt eine Kaskade, in deren Zug das Immunsystem aktiviert wird und sich die Zelle und ihre Nachbarn gegen die Virusinfektion wappnen. An der genauen Beschreibung dieser Kaskade waren Wissenschaftler des Uniklinikums Bonn in früheren Arbeiten wesentlich beteiligt.
Die DNA vieler Viren ist doppelsträngig: Sie besteht aus zwei Fäden, die sich wie zwei miteinander verdrehte Kabel umeinander winden. Bislang dachte man, dass cGAS nur solche doppelsträngige DNA erkennen kann. Das Erbgut von Retroviren wie HIV-1 besteht dagegen aus RNA. RNA ist eng mit der DNA verwandt, in Retroviren jedoch stets einzelsträngig. Wenn sich Retroviren in menschlichen Zellen vermehren, wird die RNA in DNA „umgeschrieben“. Auch diese ist dann aber einzelsträngig. Entsprechend groß war die Überraschung, als man entdeckte, dass cGAS auch durch das HI-Virus 1 aktiviert wird.
Verdrillte DNA
Den ersten Schritt zu einer Erklärung lieferten kürzlich verschiedene Arbeitsgruppen: Sie konnten zeigen, dass Einzelstrang-DNA sogenannte „Haarnadel“-Strukturen ausbilden kann – so ähnlich, wie sich ein einzelnes Kabel mit sich selbst verdrillen kann, so dass es zwei miteinander verdrehten Kabeln ähnelt. Solche DNA-Strukturen bilden dann also kurze Doppelstränge, und diese werden vom cGAS-Sensor detektiert.
„Die Haarnadel-Strukturen, die sich bei HIV-1 ausbilden können, sind aber eigentlich zu kurz, um von cGAS erkannt zu werden“, sagt Dr. Martin Schlee. Der Forscher vom Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie am Uniklinikum Bonn ist Letztautor der Studie. Zusammen mit Kollaborationspartnern aus Bonn, München und Erlangen konnte seine Arbeitsgruppe nun zeigen, warum es dennoch funktioniert: cGAS erkennt zusätzlich zu dem kurzen doppelsträngigen Stück spezielle Bausteine im nicht verdrillten einzelsträngigen Stück, sogenannte Guanosine. Dadurch wird die zelluläre Antwort deutlich verstärkt. „Wenn wir die Guanosine aus diesen Strukturen entfernen, kann die Zelle nicht mehr auf die einzelsträngige DNA reagieren“, erläutert Erstautorin Anna-Maria Herzner. „Wenn wir zusätzliche Guanosine einfügen, reagiert sie dagegen stärker.“
Wie HIV-1-Viren das Immunsystem unterlaufen
Interessanterweise ist die DNA, die während der HIV-1-Infektion entsteht, besonders arm an Guanosinen. „HIV-1-Viren scheinen durch das Immunsystem darauf selektioniert worden zu sein, Guanosine aus ihrer DNA zu eliminieren“, sagt Prof. Dr. Gunther Hartmann, Leiter des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie sowie Sprecher des Exzellenzclusters ImmunoSensation. „Möglicherweise gelingt es ihnen so, einer Entdeckung durch die Zelle teilweise zu entgehen.“
Dass diese DNA-Erkennung tatsächlich von großer klinischer Bedeutung ist, zeigt eine neue Arbeit des Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston. Es gibt Menschen, die mit HIV-1 infiziert sind, das Virus aber so gut unterdrücken, dass es nicht mehr nachweisbar ist. Bestimmte Immunzellen dieser so genannten „Elite Controller“ reichern so viel HI-Virus-DNA an, dass diese – möglicherweise über die noch verbleibenden Guanosine – dennoch erkannt werden kann. Sie lösen so eine starke Immunantwort aus, die das Virus dauerhaft unterdrückt. Somit scheint das HIV-1-Erbgut auch in diesen Immunzellen über den von Dr. Martin Schlee und Kollegen entdeckten Mechanismus erkannt zu werden.
Die beteiligten Forscher aus Bonn sind Mitglieder des DFG-geförderten Exzellenzclusters Immunosensation. Sie arbeiten zudem im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) eng zusammen.
Publikation: Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA; Nature Immunology; DOI: 10.1038/ni.3267
Kontakt für die Medien:
Dr. rer. nat. Martin Schlee
Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie
des Universitätsklinikums Bonn
Tel. 0228/28751148
E-Mail: Martin.Schlee@uni-bonn.de
Das Forscherteam: Dr. Thomas Zillinger, Dr. Christoph Coch, Eva Bartok, Steven Wolter, Dr. Anna-Mari ...
© Foto: Rolf Müller/UKB
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