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Immuntherapie mit Antikörpern stellt heute für viele Krebspatienten einen Erfolg versprechenden Ansatz dar. Weil aber längst nicht alle Patienten nachhaltig von diesen teuren Medikamenten profitieren, wird intensiv an deren Verbesserung gearbeitet. Forschern um Prof. Thomas Valerius an der Christian Albrechts Universität Kiel gelang es nun, innovative Antikörper mit verbesserter Wirkung zu entwickeln.
Entwicklungsbedarf bei Tumor-Medikamenten
Tumorerkrankungen stellen mit zunehmender Alterung unserer Bevölkerung eine wachsende Bedrohung dar. Statistisch erkrankt heute etwa jeder dritte Mensch an einem bösartigen Tumor. Trotz Fortschritten in der Diagnostik und Therapie bleiben Tumorerkrankungen die zweithäufigste Todesursache. Vor diesem Hintergrund werden neue Medikamente in der Krebstherapie dringend benötigt. Zuletzt wurden insbesondere durch Antikörper wesentliche Fortschritte in der Tumortherapie erzielt.
Therapeutische Antikörper sind gentechnisch hergestellte Substanzen, die den natürlichen Abwehrstoffen des Immunsystems ähneln. Bei der Bekämpfung von bakteriellen und viralen Infektionen spielen natürliche Antikörper eine wichtige Rolle: Unser Immunsystem setzt dabei unterschiedliche Klassen von Antikörpern – sogenannte Isotypen – ein, die sich in ihrem Aufbau und ihrer Funktion unterscheiden. Alle bisher für die Tumortherapie zugelassenen Antiköper sind vom Isotyp IgG (Immunglobuline G). In der natürlichen Immunantwort besitzen aber auch IgA (Immunglobuline A) Antikörper eine wichtige Funktion. Ziel dieses von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekts war es deshalb, IgA Antikörper für eine klinische Anwendung zu entwickeln.
Um ihre volle therapeutische Wirksamkeit zu entfalten, müssen Antikörper viele Abwehrzellen des Körpers zur Abtötung von Tumorzellen mobilisieren. Diese Abwehrzellen werden in zwei Gruppen unterteilt: in Zellen des lymphatischen Immunsystems (z.B. Natürliche Killer Zellen) und in myeloische Abwehrzellen aus dem Knochenmark (z.B. Granulozyten, Monozyten und Makrophagen). Vorversuche aus dem Labor der Forschungsgruppe hatten gezeigt, dass IgA Antikörper vor allem myeloische Effektorzellen besonders gut aktivieren, während IgG Antikörper vor allem mit Natürlichen Killer Zellen effizient zusammenarbeiten. Diese Unterschiede zwischen IgG und IgA Antikörpern sind durch die An- oder Abwesenheit von spezifischen Andockstellen (Rezeptoren) auf den jeweiligen Effektorzellen gut erklärbar.
Effizienteres IgA Molekül entwickelt
Die Gruppe um Prof. Valerius konnte nun zeigen, dass insbesondere die unterschiedlichen Eiweiß- und Zuckerstrukturen zwischen IgG und IgA Antikörpern diese Interaktionen mit den Effektorzellen des Immunsystems beeinflussen. Auch der unterschiedlich schnelle Abbau im Organismus wird hierdurch bedingt. Gerade die kurze Halbwertszeit von IgA Antikörpern im Blut ist ein potentieller Nachteil für eine therapeutische Anwendung. Der Forschungsgruppe gelang es im Rahmen dieses Projekts, ein für die therapeutische Anwendung optimiertes IgA Molekül (IgA 2.0) zu entwickeln. Dieses ist biochemisch stabiler als sein Ausgangsmolekül und kann somit im Organismus länger – und dadurch effizienter – wirken. Als Zielmolekül auf den Tumorzellen fungierte hierbei der EGF-Rezeptor – ein für das Tumorwachstum ausschlaggebendes Molekül, gegen das heute drei IgG Antikörper für die Therapie zugelassen sind.
Grundlage für die klinische Anwendung gelegt
Für die Entwicklung von wirksamen Medikamenten in der Tumortherapie bilden diese Erkenntnisse zu IgA Antikörpern eine wichtige Grundlage. Medikamente können nur durch sorgfältige Untersuchung ihrer Strukturen und Wirkungen verbessert werden. Über das immuntherapeutische Potenzial von IgA Molekülen ist bisher wenig bekannt. In der Zukunft möchte die Forschungsgruppe aufbauend auf den Ergebnissen dieses erfolgreichen Projekts innovative IgA Moleküle im Hinblick auf eine klinische Anwendung weiterentwickeln.
Kontakt (Projektleitung):
Prof. Dr. med. Thomas Valerius
Sektion für Stammzell- und Immuntherapie, Klinik für Innere Medizin II
Christian Albrechts-Universität und Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Arnold Heller Str. 3, 24105 Kiel
Telefon: 0431- 500 - 22710; Fax: 0431 - 500 - 22703
e-mail: t.valerius@med2.uni-kiel.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte die zweite Phase dieses Forschungsprojekts mit rund 164.000 Euro, nachdem sie die erste Phase mit rund 154.000 Euro unterstützt hatte. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 220 Millionen Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de
Abbildung 1: Gegenüberstelung von IgG und IgA Antiikörpern sowie der optimierten IgA2 Variante (u.a. ...
AG:Professor Valerius
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