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Experimentelle Studie am Münchner Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung zeigt die negativen Auswirkungen von Schlaganfall auf bestehende Makroangiopathie.
Schlaganfall ist nach wie vor eine der Haupttodesursachen in entwickelten Ländern. Nach einem ersten Schlaganfall ist das Risiko für ein weiteres Ereignis über Jahre hin erhöht. Frühere Studien zeigten auf, dass insbesondere eine Atherosklerose in den großen Blutgefäßen deutlich mit rezidivierendem Schlaganfall assoziiert wird. Atherosklerose ist eine chronische Entzündung der Arterienwände, in dessen Verlauf es zur Bildung von atherosklerotischen Plaques (Gefäßverkalkungen) kommt. Diese können zu Rissen in der Blutgefäßwand führen und Infarkte in den Endorgangen, etwa im Gehirn, verursachen.
Welche Mechanismen dieser erhöhten Rezidivrate nach Schlaganfall aufgrund einer Atherosklerose zugrunde liegen, war bislang allerdings unbekannt. Schlaganfall selbst führt zu einer multiphasischen Immunkaskade des systemischen Immunkompartiments. Bereits wenige Stunden nach Schlaganfall kommt es zu einer sterilen Entzündung. Diese Entzündung lässt sich auch nach Wochen sowohl in Patienten als auch in Mäusen nachweisen. In einer vorhergehenden Arbeit der Arbeitsgruppe von Dr. Artur Liesz am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung konnte bereits gezeigt werden, dass ein Grund hierfür sogenannte Alarmine sind. Alarmine sind verschiedenste Moleküle (Proteine, DNA, etc.), die von sterbenden Hirnzellen in die Blutzirkulation ausgeschüttet werden. Hier können sie via bestimmter Rezeptoren (sogenannte Pattern Recognition Receptors) verschiedenste (Immun)-Zellen aktivieren.
In der aktuellen Arbeit konnte das Team von Dr. Liesz erstmals nachweisen, dass es einen mechanistischen Zusammenhang zwischen Alarminen nach Schlaganfall und beschleunigter Atheroskleroseprogression gibt. In einer experimentellen Studie mit internationalen Kollaborationspartnern (Deutschland, Frankreich, Italien, Schweden, Schweiz, Vereinigte Königreiche), die in der aktuellen Ausgabe von Science Translational Medicine erschienen ist, konnte der Mechanismus im Detail aufgedeckt werden und zugleich potentielle Zugriffspunkte für zukünftige Therapieansätze gefunden werden.
Demnach kommt es nach Schlaganfall zu einer Synergie aus stressinduzierter Aktivierung des Knochenmarks und zugleich zu massiver Ausschüttung von Alarminen aus dem Gehirn. Immunzellen des Knochenmarks (sogenannte Monozyten) werden mobilisiert und der Anstieg von immunologischen Botenstoffen (Chemokine) und Adhäsionsmolekülen auf den Gefäßwänden führt zu einer neuen Welle von Immunzellen, die in die Entzündungsherde der vorhandenen Plaques einwandern. Es konnte gezeigt werden, dass dies nicht nur zur Vergrößerung, sondern auch zu einer gesteigerten Vulnerabili-tät der atherosklerotischen Plaques führt.
Durch pharmakologische Hemmung der adrenergen Knochen-marksaktivierung beziehungsweise der ausgeschütteten Alarmine konnte die Einwanderung entzündlicher Zellen in die Plaques vermindert werden.
Die Ergebnisse dieser Studie wecken die Hoffnung, dass eine Blockade der aufgedeckten immunologischen Checkpoints auch beim Menschen angewendet werden kann. Hierdurch ließe sich möglicherweise die hohe Rezidivrate nach atherosklerotischem Schlaganfall reduzieren.
Publikation
Brain-released alarmins and stress response synergize in acelerating atherosclerosis progression after stroke
Stefan Roth, Vikramjeet Singh, Steffen Tiedt, Lisa Schindler, Georg Huber, Arie Geerlof, Daniel J. Antoine, Antoine Anfray, Cyrille Orset, Maxime Gauberti, Antoine Fournier, Lesca M. Holdt, Helena Erlandsson Harris, Britta Engelhardt, Marco E. Bianchi, Denis Vivien, Christof Haffner, Jürgen Bernhagen, Martin Dichgans, Arthur Liesz
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aao1313
Ansprechpartner:
Dr. Arthur Liesz
Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD)
Klinikum der Universität München (LMU)
Campus Großhadern
Tel: +49 (0) 89 4400 46169
E-Mail: arthur.liesz@med.uni-muenchen.de
Web: http://lieszlab.isd-muc.de
v.re: Dr. Arthur Liesz und Stefan Roth, Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung
Klinikum der Universität München
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Deutsch
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