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Forschende des Paul Scherrer Instituts sind gemeinsam mit Kollegen des Pharmaunternehmens F. Hoffmann-La Roche AG der Entwicklung eines Wirkstoffes gegen die Metastasierung von bestimmten Krebsarten einen wichtigen Schritt nähergekommen. Mithilfe der Synchrotron Lichtquelle Schweiz entschlüsselten sie die Struktur eines Rezeptors, der entscheidend an der Wanderung von Krebszellen beteiligt ist. Dadurch lassen sich Wirkstoffe identifizieren, welche die Ausbreitung von bestimmten Krebszellen über das Lymphgefässsystem des Körpers verhindern könnten. Ihre Ergebnisse veröffentlichen die Forschenden jetzt in der Fachzeitschrift Cell.
Wenn Krebszellen sich im Körper ausbreiten, können Tochtergeschwülste, sogenannte Metastasen, entstehen. Diese sind für etwa 90 Prozent der Todesfälle bei Krebspatienten verantwortlich. Ein wichtiger Ausbreitungsweg der Krebszellen verläuft über das Lymphgefässsystem, das, ähnlich wie das Blutgefässsystem, den ganzen Körper durchzieht und Lymphknoten miteinander verbindet. Bei der Wanderung von weißen Blutzellen durch dieses System, um beispielsweise die Abwehr von Krankheitserregern zu koordinieren, spielt ein spezielles Membranprotein, der Chemokin-Rezeptor 7 (CCR7), eine wichtige Rolle. Dieser sitzt in der Hülle der Zellen, der Zellmembran, und zwar so, dass er äussere Signale empfangen und diese in das Innere weiterleiten kann. Im Rahmen eines gemeinsamen Projekts mit dem Pharmaunternehmen F. Hoffmann-La Roche AG (Roche) haben Forschende des Paul Scherrer Instituts PSI erstmals die Struktur von CCR7 entschlüsseln und den Grundstein für die Entwicklung eines Medikaments legen können, das die Metastasierung bestimmter häufiger Krebsarten wie Darmkrebs verhindern könnte.
In den Zellen aller Wirbeltiere kommen 20 verschiedene Chemokin-Rezeptoren vor, die mit mehr als 40 Signalproteinen, sogenannten Chemokinen, interagieren können. Jedes dieser Signalproteine passt nur zu ganz speziellen Rezeptoren. Bindet eines der Signalproteine an einen Rezeptor, löst das wiederum Prozesse innerhalb der Zelle aus, die zu einer spezifischen zellulären Antwort auf das Signal führt.
Der Rezeptor CCR7 ist einer der Rezeptoren, der die Bewegung von Zellen im Körper steuert. Sobald das passende Signalprotein ausserhalb der Zelle an ihn bindet, führt eine Kettenreaktion in der Zelle dazu, dass sich die Zelle in Richtung der höchsten Konzentration des Signalproteins bewegt. Die Zelle folgt der Spur der Chemokine quasi wie ein Spürhund. So wird beispielsweise ein konstanter Fluss von weissen Blutkörperchen, wichtigen Zellen des Immunsystems des Körpers, zu den Lymphknoten gesteuert.
Auch Krebszellen können sich CCR7 zu Nutze machen und den Zellrezeptor so für ihre Zwecke missbrauchen. Das passende Signalprotein leitet ihnen den Weg aus dem Tumor heraus und in das Lymphgefässsystem hinein. Darüber breiten sie sich im Körper aus und bilden in anderen Geweben schliesslich Metastasen. Diese Tochtergeschwulste erhöhen die Sterblichkeit der Betroffenen drastisch.
Künstliche Wirkstoffe verhindern die Zellwanderung
Um die Überlebensrate von Krebspatienten zu erhöhen, ist es von grossem medizinischem Interesse den Prozess der Metastasierung zu unterbinden. PSI-Forschende haben deshalb mithilfe von Röntgenkristallografie an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS am PSI die Struktur des CCR7-Rezeptors entschlüsselt. Diese Struktur diente in einer Zusammenarbeit mit Roche als Grundlage für die Suche nach entsprechenden Wirkstoffen. «Das passende Molekül kann verhindern, dass das Signalprotein an den Rezeptor koppelt und in der Zelle zu einer Reaktion führt», erklärt Steffen Brünle, der als PSI-FELLOW-II-3i und einer der beiden Erstautoren die Studie durchführte. Die Struktur des Rezeptors zu entschlüsseln war eine echte Herausforderung. «Das Schwierige daran war, die Proteine überhaupt so herzustellen, dass wir sie röntgenkristallografisch untersuchen konnten», so Jörg Standfuss, Co-Leiter des Projekts und der Arbeitsgruppe Zeitaufgelöste Kristallografie am PSI. Um den Untersuchungsprozess zu beschleunigen entwickelte Roche eigens neue proteinverändernde Technologiebausteine, sogenannte Kristallisations-Chaperone.
Mit den Informationen über die genaue Struktur des Rezeptors konnten sie ein passendes Molekül identifizieren, das den Rezeptor blockiert und somit verhindert, dass ein Signal in die Zelle weitergegeben wird. «Unsere Experimente zeigen, dass das künstliche Molekül im Inneren der Zelle an den Rezeptor bindet. Dadurch wird verhindert, dass die Kettenreaktion, die zur Zellwanderung führt, gestartet wird», so Brünle.
Der Wert wissenschaftlicher Zusammenarbeit
Aus Millionen von Molekülen, die bei Roche in einer Datenbank deponiert sind, und mithilfe der Struktur des Wirkstoff-gebundenen Rezeptors, haben die Roche-Wissenschaftler mittels Computersimulation nach den passenden Wirkstoffen gesucht, die sich zum Blockieren des Signalproteins eignen könnten, und identifizierten fünf Substanzen als mögliche Kandidaten zur Weiterentwicklung potenzieller Wirkstoffe in der Krebstherapie.
Einer der Wirkstoffe, den die Forschenden in ihrer Studie entdeckten, wird auch schon in der Pharmaindustrie als potenzielles Medikament gegen Metastasierung in klinischen Studien getestet. Allerdings ging man bisher davon aus, dass er an einen anderen Rezeptor bindet, und daher eine andere Funktion der Krebszelle hemmt. Für die Pharma-Forschung und -entwicklung sind neue Erkenntnisse aus Studien wie dieser daher ausserordentlich wertvoll.
Ihre Ergebnisse veröffentlichen die Forschenden nun in der Fachzeitschrift Cell.
Text: Paul Scherrer Institut/Christina Bonanati
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Über das PSI
Das Paul Scherrer Institut PSI entwickelt, baut und betreibt grosse und komplexe Forschungsanlagen und stellt sie der nationalen und internationalen Forschungsgemeinde zur Verfügung. Eigene Forschungsschwerpunkte sind Materie und Material, Energie und Umwelt sowie Mensch und Gesundheit. Die Ausbildung von jungen Menschen ist ein zentrales Anliegen des PSI. Deshalb sind etwa ein Viertel unserer Mitarbeitenden Postdoktorierende, Doktorierende oder Lernende. Insgesamt beschäftigt das PSI 2100 Mitarbeitende, das damit das grösste Forschungsinstitut der Schweiz ist. Das Jahresbudget beträgt rund CHF 407 Mio. Das PSI ist Teil des ETH-Bereichs, dem auch die ETH Zürich und die ETH Lausanne angehören sowie die Forschungsinstitute Eawag, Empa und WSL.
Dr. Jörg Standfuss
Labor für Biomolekulare Forschung
Paul Scherrer Institut, Forschungsstrasse 111, 5232 Villigen PSI, Schweiz
Telefon: +41 56 310 25 86
E-Mail: joerg.standfuss@psi.ch [Deutsch, Englisch]
Dr. Steffen Brünle
Labor für Biomolekulare Forschung
Paul Scherrer Institut, Forschungsstrasse 111, 5232 Villigen PSI, Schweiz
Telefon: +41 56 310 47 88
E-Mail: steffen.bruenle@psi.ch [Deutsch, Englisch]
Structural basis for allosteric ligand recognition in the human CC chemokine receptor 7
K. Jaeger, S. Bruenle, T. Weinert, W. Guba, J. Muehle1, T. Miyazaki, M. Weber, A. Furrer, N. Haenggi, T. Tetaz, C. Huang, D. Mattle, J.-M. Vonach, A. Gast, A. Kuglstatter, M.G. Rudolph, P. Nogly, J. Benz, R.J.P. Dawson, J. Standfuss
Cell, 22. August 2019 (online)
DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.028
http://psi.ch/node/30041 – Darstellung der Mitteilung auf der Webseite des PSI und Bildmaterial
Steffen Brünle (rechts) und Jörg Standfuss an der Apparatur, mit der sie Proteine voneinander trenne ...
Foto: Paul Scherrer Institut/Markus Fischer
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Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten
Biologie, Medizin, Physik / Astronomie
überregional
Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen
Deutsch
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