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Proteinverklumpungen, geschädigte Organellen und eingedrungene Bakterien werden in gesunden Zellen erkannt und beseitigt. Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Konstanze F. Winklhofer vom Institut für Biochemie und Pathobiochemie der Ruhr-Universität Bochum hat einen entscheidenden Mechanismus dieser Prozesse entschlüsselt. Dreh- und Angelpunkt ist das Protein Optineurin. Funktioniert es nicht richtig, kann es zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Amyotropher Lateralsklerose oder Frontotemporaler Demenz kommen. Die Forschenden hoffen, dass ihre Erkenntnisse in Zukunft zu neuen therapeutischen Ansätzen führen können.
Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Advanced Science vom 17. Dezember 2025 veröffentlicht.
Schädliches markieren und beseitigen
Alle lebenden Zellen müssen ständig ihre eigenen Bestandteile überwachen und potenziell gefährliche Komponenten, wie fehlgefaltete Proteine oder eingedrungene Mikroben, bei Bedarf entsorgen. Dieser Prozess wird als selektive Autophagie bezeichnet. Damit nur die richtigen zellulären Bestandteile beseitigt werden, werden diese mit Ketten aus Ubiquitin-Molekülen markiert. An diese Ketten docken sogenannte selektive Autophagie-Rezeptoren an, die auch an die Autophagie-Maschinerie binden.
„Ein zentrales Protein dieser zellulären Logistik ist Optineurin“, erklärt Konstanze Winklhofer. „Es erkennt insbesondere fehlfaltete Proteine, beschädigte Mitochondrien und eingedrungene Bakterien und signalisiert dem Autophagie-System, diese Störenfriede zu beseitigen.“ Wie dieser Erkennungs- und Organisationsprozess im Detail funktioniert, war bislang unklar.
Wie die Verbindung zur Abbaumaschinerie entsteht
Das Bochumer Forschungsteam hat nun gezeigt, dass Optineurin nach Bindung an Ubiquitin-Ketten Kondensate bildet, die das effiziente Andocken der Autophagie-Maschinerie ermöglichen. Kondensate sind Reaktionsräume in Zellen, die durch Phasenseparierung entstehen. Für die Bildung von Optineurin-Ubiquitin-Kondensaten ist eine Phosphorylierung von Optineurin durch das Protein TBK1 (Tank-binding kinase 1) erforderlich, da phosphoryliertes Optineurin besser an Ubiquitin-Ketten binden kann.
In den Kondensaten wird auch das LC3-Protein angereichert, das für den Autophagie-Prozess von Bedeutung ist. Durch die Bindung von Optineurin an LC3 werden die abzubauenden Komponenten präzise an Membranen geleitet, wo sie in sogenannten Autophagosomen eingepackt und dann in lysosomalen Organellen verdaut werden können.
Durch Mutationen verlieren die Proteine ihre Funktion
„Interessanterweise sind sowohl Mutationen im Optineurin-Gen als auch im TBK1-Gen mit familiären Formen neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert“, berichtet Dr. Georgina Herrera, die Erstautorin der Publikation. Diese krankmachenden Mutationen führen zu einem Funktionsverlust von Optineurin und TBK1. Dadurch können sich verklumpte Proteine in Nervenzellen anhäufen.
„Die aktuelle Studie erlaubt zunächst grundlegende mechanistische Einblicke“, sagt Konstanze Winklhofer. „Ein besseres Verständnis der Abbauprozesse schädigender zellulärer Komponenten könnte jedoch längerfristig zu neuen therapeutischen Ansätzen insbesondere für neurodegenerative Erkrankungen führen.“
Förderung
Die Arbeit wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (EXC 2033 – 390677874 – RESOLV; SPP 2453, Projektnummer 541210481; FOR 2848, Projektnummer 401510699; RTG 2862, Projektnummer 492434978,) und der Michael J. Fox Foundation (Förderkennzeichen: 021968).
Prof. Dr. Konstanze F. Winklhofer
Lehrstuhl Molekulare Zellbiologie
Institut für Biochemie und Pathobiochemie
Medizinische Fakultät
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: +49 234 32 28428
E-Mail: konstanze.winklhofer@ruhr-uni-bochum.de
Maria Georgina Herrera et al.: TBK1 Induces the Formation of Optineurin Filaments that Condensate with Polyubiquitin and LC3 for Cargo Sequestration, in: Advanced Science, 2025, DOI: 10.1002/advs.202509927, https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509927
Georgina Herrera ist Erstautorin des Papers.
Copyright: RUB, Marquard
Verian Bader, Georgina Herrera, Lena Kühn und Konstanze Winklhofer erforschen, was im Inneren von Ze ...
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Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten
Biologie, Medizin
überregional
Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen
Deutsch
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