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Dresdner Forschungsteam entwickelt neue Methoden zur Herstellung von Azinuszellen, die an der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt sind.
Auf den Punkt gebracht:
54 Wirkstoffe, die die Entwicklung der Bauchspeicheldrüse beeinflussen: Mithilfe eines bildbasierten Screenings und einer robusten Analyse-Pipeline untersuchten Forschende Hunderte von Molekülen und identifizierten 54 Wirkstoffe, deren Einfluss die Form und/oder Zelltypen von Organoiden der Bauchspeicheldrüse verändert.
Funktionsfähige menschliche Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse herstellen: Die Forschungsgruppe konzentrierte sich auf Wirkstoffe, die das Protein GSK3A/B hemmen, wodurch sich Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse zu Azinuszellen entwickeln. Durch eine zusätzliche Optimierung des Nährmediums konnten sich die Vorläuferzellen zu voll funktionsfähigen Azinuszellen ausbilden.
Möglichkeiten für die Erforschung von Bauchspeicheldrüsenkrebs: Da Azinuszellen vermutlich eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs spielen, bietet die Möglichkeit, Azinus-Organoide zu kultivieren, wertvolle Ansätze zur Erforschung der exokrinen Funktion der Bauchspeicheldrüse und der Entstehung von Krebs beim Menschen.
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Organoide sind dreidimensionale Miniaturmodelle von Organen, die in einer Petrischale wachsen. Sie sind zu einem wertvollen Instrument für die Erforschung der menschlichen Entwicklung, der Regeneration von Organen, ihrer Funktion und des Fortschreitens von Krankheiten geworden. Organoide, die aus Patientengewebe gewonnen oder durch Zell- und Gentechnik hergestellt werden, ermöglichen es Forscherinnen und Forschern zu untersuchen, wie bestimmte Proteine oder deren Mutationen diese Prozesse beeinflussen.
Die bisherigen Methoden zur gleichzeitigen Untersuchung mehrerer Gene haben jedoch ihre Grenzen. Sie vermitteln kein vollständiges Bild davon, wie Zellen als Reaktion auf genetische und molekulare Veränderungen ihre Form verändern und sich bewegen. Bildbasierte High-Content-Screenings bieten hierfür eine bessere Lösung, doch ihre Umsetzung und Analyse sind mit Schwierigkeiten verbunden.
Die Forschungsgruppe von Anne Grapin-Botton, Direktorin am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden und Honorarprofessorin an der TU Dresden, haben gemeinsam mit dem MPI-CBG Technology Development Studio ein System entwickelt, mit dem viele verschiedene Wirkstoffe (Moleküle) gleichzeitig an Organoiden der Bauchspeicheldrüse getestet werden können, die aus menschlichen Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse bestehen. Durch bildbasiertes High-Content-Screening – eine Methode, mit der detaillierte Bilder der Zellen in den Organoiden aufgenommen werden – und quantitative multivariate Analysen zur Auswertung der Daten aus diesen Bildern konnten die Forschenden Veränderungen in den Zellen erkennen.
Von Kugel- zu Rosettenform
„Durch das Screening von 538 Wirkstoffen haben wir 54 Wirkstoffe gefunden, die eine signifikante Wirkung auf die Vorläuferorganoide der Bauchspeicheldrüse hatten. Ich habe mich insbesondere auf Wirkstoffe konzentriert, die sowohl die Zellidentität als auch die Form der Organoide beeinflussen, und habe Hemmstoffe des GSK3A/B-Proteins identifiziert. Wenn dieses Protein gehemmt wird, wird der WNT-Signalweg aktiviert, was zur Expression von Genen führt, die in Azinuszellen zu finden sind. Wir konnten zwar eine Zunahme dieser Gene durch die Hemmung von GSK3A/B feststellen, aber die Zellen differenzierten sich nicht vollständig zu Azinuszellen. Um unserem Ziel näher zu kommen, haben wir das Medium, in dem die Zellen wachsen, optimiert“, erklärt Rashmiparvathi Keshara, Hauptautorin der Studie und ehemalige Doktorandin in der Gruppe von Anne Grapin-Botton.
„Wir konnten beobachten, was passiert, wenn wir den Wachstumsfaktor FGF entfernen: Unsere Organoide differenzierten sich weiter und bildeten rosettenartige Strukturen. Über dieses Ergebnis waren wir sehr glücklich, denn die Selbstorganisation und Bildung dieser Strukturen ist ein Merkmal von Azinuszellen im lebenden Organismus“, sagt Karolina Kuodyte, eine weitere Autorin der Studie und Postdoktorandin in der Gruppe von Grapin-Botton.
Funktionale Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse
Unter dem Elektronenmikroskop fanden die Forschenden winzige Vesikel in den Zellen, die ein typisches Merkmal von Enzym produzierenden Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse sind. Anschließend testeten sie die Funktionalität der Azinuszellen und konnten bestätigen, dass diese tatsächlich funktionelle Enzyme wie Amylase und Trypsin produzieren, die für die Verdauung wichtig sind.
„Azinuszellen werden als Hauptursache für Bauchspeicheldrüsenkrebs vermutet. Wir sind begeistert, dass wir ein Protokoll entwickeln konnten, mit dem sich menschliche Azinuszellen mit beispielloser Funktionalität in einem menschlichen Pankreas-Organoid kultivieren lassen“, sagt Anne Grapin-Botton, die die Studie leitete. „Unser unkompliziertes Protokoll mit nur wenigen Komponenten zur Differenzierung von Azinuszellen eröffnet neue Möglichkeiten, die Entwicklung der Bauchspeicheldrüse besser zu verstehen, und könnte zur Entdeckung neuer therapeutischer Ansatzpunkte für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs führen.“ Die Forschenden planen nun, mit ihrem System die Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs beim Menschen weiter zu untersuchen.
Prof. Anne Grapin-Botton
botton@mpi-cbg.de
Rashmiparvathi Keshara, Karolina Kuodyte, Antje Janosch, Cordula Andree, Marc Bickle,
Martin Stöter, Rico Barsacchi, Yung Hae Kim and Anne Grapin-Botton: High-content screening of organoids reveals the mechanisms of human pancreas acinar specification. Cell Stem Cell (2026)
Aus polarisierten Azinuszellen bestehendes Pankreas-Organoid, das einen vergrößerten Golgi-Komplex ( ...
Quelle: K. Kuodyte/ R. Keshara
Copyright: Karolina Kuodyte/ Rashmiparvathi Keshara et al./ MPI-CBG
Merkmale dieser Pressemitteilung:
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Deutsch
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