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In einer neuen Studie, die im Fachmagazin Cell veröffentlicht wurde, zeigt die Gruppe um Tuğçe Aktaş (MPIMG), dass Kondensate im Zellkern, sogenannte „Nuclear Speckles“, bei der Verarbeitung von RNA helfen, die aus den genreichsten Regionen des Genoms transkribiert wird. Diese Ergebnisse liefern eine Antwort auf die seit Langem bestehende Frage nach der Funktion dieser Kondensate. Die Arbeit ist eine Kooperation mit Wissenschaftler*innen des LJI (USA) und der Universtität Kyto (Japan).
Das Problem mit Kernsprenkeln
Nuclear Speckles haben Forschende lange Zeit vor ein Rätsel gestellt. Mit dem Aufkommen der Lichtmikroskopie konnten Wissenschaftler*innen erstmals winzige Sprenkel im Zellkern beobachten. Trotzdem wurden diese Strukturen erst Mitte des 20. Jahrhunderts als eigenständige Einheiten im Zellkern anerkannt. Moderne molekularbiologische Methoden enthüllten schließlich ihre Zusammensetzung, doch diese Erkenntnis warf nur noch mehr Fragen auf.
„Grob gesagt gab es in diesem Forschungsbereich zwei unterschiedliche Ideen“, sagt Gruppenleiterin Tuğçe Aktaş. „Einige Forschende gingen davon aus, dass es sich um einen Regulationsknotenpunkt für die Genexpression handelt, da diese Sprenkel viele Proteine für Transkription und RNA-Verarbeitung enthalten. Andere glaubten, dass diese Moleküle lediglich in den Sprenkeln gespeichert werden, bis sie benötigt werden, und dass sie keine funktionellen Einheiten sind.“
Doch wie lässt sich ihre Funktion bestimmen? In der Molekularbiologie ist es ein grundlegender Ansatz, eine bestimmte Struktur oder ein bestimmtes Protein zu entfernen und die Auswirkungen auf Zellen und biologische Prozesse zu beobachten. Dieser Ansatz wurde jedoch lange Zeit durch die Komplexität der Speckles behindert. „Sie enthalten Hunderte von Proteinen und es war unklar, welche davon den Kern dieser Kondensate bilden“, erklärt Michal Malszycki, einer der Erstautor*innen der Studie.
Die Funktionen von Nuclear Speckles
Dies änderte sich im Jahr 2020, als das Aktaş-Labor die beiden Proteine identifizierte, die das Gerüst der Sprenkel bilden: SON und SRRM2. In ihrer neuen Studie setzten die Forscher*innen Stoffe ein, die diese Proteine abbauen, und konnten so die Strukturen endlich auflösen. „Dadurch können wir nun zeigen, dass sie eine klare Funktion haben und nicht nur Speicher sind”, sagt Aktaş.
Insbesondere konnte das Team aber die Speckle-Funktion erstmals mit speziellen DNA-Regionen in Verbindung bringen. Diese sogenannten GC-reichen Isochoren sind große DNA-Segmente, die reich an Guanin- und Cytosinbasen sind. „Diese GC-reichen Regionen sind dicht mit Genen besetzt, und die aus ihnen produzierte Boten-RNA ist schwer zu spleißen“, erklärt Lisa Martina, eine weitere Erstautorin. „Wir können nun zeigen, dass Speckles notwendig sind, um diese dicht gepackte Genarchitektur richtig zu verarbeiten.“ Eine weitere Funktion besteht darin, zufällige Chromatinbewegungen zu verhindern. Dies konnten die Forscher*innen in Zusammenarbeit mit Ferhat Ay am LJI in San Diego zeigen.
Die Wissenschaftler*innen führten auch Experimente an Zelllinien anderer Spezies durch. Einige davon waren nur dank der Zusammenarbeit mit Cantas Alev vom ASHBi in Kyoto verfügbar. Dabei fanden die Autor*innen heraus, dass Speckles sich offenbar zusammen mit der schwer zu spleißenden Genarchitektur in Amnioten wie Säugetieren und Vögeln entwickelt haben, während sie bei Fischen oder wirbellosen Lebewesen fehlen.
„Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass sich Speckles und die GC-reichen Isochoren in der Evolution gemeinsam entwickelt haben könnten. Warum Isochoren existieren oder welchen Vorteil eine solche Genarchitektur bietet, ist nach wie vor umstritten. Unsere Ergebnisse werfen jedoch wichtige Fragen zur Entwicklung von Speckles und ihrer Rolle bei anderen Spezies auf, denen wir nun weiter nachgehen werden“, sagt Ibrahim Ilik, Postdoktorand im Labor und Mitautor der Studie.
Kernsprenkel im Kontext von Krankheiten
Die Kernproteine der Speckles sind bei seltenen Erkrankungen häufig mutiert. Einige neuere Studien zeigen zudem, dass sich die Zusammensetzung und Morphologie der Sprenkel bei Krebs verändert. Ein tieferes Verständnis der biophysikalischen Eigenschaften dieser Strukturen könnte somit auch wichtige Einblicke in die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen liefern.
Biomolekulare Kondensate, zu denen Speckles gehören, werden zunehmend mit wichtigen Zellfunktionen und vielen Krankheiten in Verbindung gebracht. „Es gab viele Ideen darüber, welche Funktion Speckles haben könnten, und es ist sehr spannend, dass wir sie eindeutig mit der Verarbeitung der GC-reichen, von Isochoren abgeleiteten RNA in Verbindung bringen können. Meines Wissens hat noch niemand ein Kondensat im Zellkern beschrieben, das speziell so große Bereiche des Genoms beeinflusst“, sagt Aktaş.
Malszycki M. et.al.: Nuclear Speckles enable processing of RNA from GC-rich Isochores. Cell 2026. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.011
Merkmale dieser Pressemitteilung:
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