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Das KI‑gestützte Programm AlphaFold sagt die 3D‑Struktur eines Proteins mit bemerkenswerter Genauigkeit voraus. Es neigt jedoch dazu, heterogene Strukturen auf eine dominante Konformation oder Form zu reduzieren und achtet nicht auf experimentelle Bedingungen, die lokale Strukturen verändern können. Wissenschafter:innen am Institute of Science and Technology Austria (ISTA) und internationale Partner:innen haben nun eine Methode entwickelt, um AlphaFold mit experimentellen Daten zu ‚lenken‘. Ihr Ansatz, veröffentlicht in Nature Biotechnology, ebnet den Weg für zukünftige, verbesserte Vorhersagemodelle.
Unser Verständnis molekularer Strukturen wurde maßgeblich von der Röntgenkristallografie geprägt –einer Methode, die seit Jahrzehnten die zentrale Säule der Strukturbiologie darstellt. Kristallstrukturen haben entscheidend zu biologischem, medizinischem und pharmazeutischem Wissen beigetragen, zugleich aber das Bild gefestigt, dass molekulare Strukturen statisch seien.
Darüber hinaus zeigen Kristallstrukturen häufig klar erkennbare Strukturelemente gefalteter Proteine, etwa Alpha‑Helices, Beta‑Stränge und Beta‑Faltblätter. Dagegen werden flexiblere, oft fehlende Bereiche – wie „Loops“ – als gestrichelte Linien dargestellt, die die sichtbaren Teile des Moleküls verbinden. Das Problem: Diese Regionen sind keineswegs bloße ‚Verbindungsstücke‘ ohne biologische Bedeutung.
AlphaFold – ein KI‑Werkzeug, das die Strukturbiologie revolutioniert hat und 2024 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurde – wurde, wie andere Vorhersagemodelle auch, auf statischen Kristallstrukturen trainiert. Diese Strukturen dominieren die Proteindatenbanken und machen rund 85 % des Protein Data Bank (PDB)‑Bestands aus. Forschende erkennen jedoch zunehmend, dass Bewegungen innerhalb der gesamten Proteinstruktur funktionsentscheidend sind.
Indem AlphaFold mit experimentellen Daten kombiniert wird, möchte nun ein internationales Team Ensembles von Strukturen modellieren, die die physikalische und biologische Realität besser widerspiegeln.
„Proteine sind hochdynamische Moleküle“, sagt Alex Bronstein, Professor am Institute of Science and Technology Austria (ISTA). „Diese Dynamik mithilfe von experimentgeleitetem AlphaFold zu modellieren, wird die funktionelle Bedeutung der Proteinbewegungen sichtbar machen.“
Bronstein leitete diese Arbeit gemeinsam mit Ailie Marx von der Tel-Hai University of Kiryat Shmona und dem MIGAL – Galilee Research Institute in Israel, dem ISTA‑Professor Paul Schanda sowie Sanketh Vedula, Postdoktorand an der Princeton University und dem Broad Institute in den USA.
Eine neue grafische Sprache entwickeln
Die Fortschritte der Strukturbiologie im vergangenen Jahrhundert haben Biolog:innen zu einer visuellen Fachsprache für statische Strukturen geführt – mit Begriffen wie „Helix“ oder „Cartoon‑Darstellung“. Laut Bronstein und dem Team begrenzt diese visuelle Sprache jedoch unser Verständnis der dynamischen Natur molekularer Strukturen. Daher möchten sie nun eine neue grafische Sprache schaffen, die strukturelle Heterogenität vermittelt.
„Oft haben Strukturbiolog:innen fehlende Elektronendichten in ihren Kristallstrukturen damit erklärt, dass der betreffende Proteinbereich ‚flexibel‘ sei. Diese Universallösung genügt uns nicht mehr. Wir wollen Fragen angehen, die Kristallograf:innen in der Vergangenheit nicht beantworten konnten“, sagt Bronstein.
Proteindatenbanken aufräumen
Bei der Vorhersage molekularer Strukturen aus Sequenzen berücksichtigt AlphaFold bereits evolutionsbiologisch relevante Informationen. So nutzt es strukturelle Zusammenhänge zwischen Aminosäuren, die gemeinsam evoluiert sind. Allerdings wendet es diese Daten zu starr auf unterschiedliche Proteine an, ohne den jeweiligen Kontext der Gesamtsequenz und -struktur zu beachten.
Der Ansatz des Teams behebt diese Einschränkung und macht das gesamte Spektrum struktureller Informationen und Dynamiken sichtbar, die auf evolutionärer Ebene in den Proteinsequenzen verankert sind.
„Wir entwickeln unser Modell so weiter, dass es feinere Informationen über Struktur und Dynamik erfassen kann, als es heutige führende Proteindatenbanken wie die PDB ermöglichen“, sagt Advaith Maddipatla, Doktorand in der Bronstein‑Gruppe und Erstautor der Studie.
Ziel ist es, experimentgeleitetes AlphaFold dazu zu befähigen, vorherzusagen, wie heterogen eine Molekülstruktur ist – und damit Datensätze zu generieren, die für ein erneutes Training des Werkzeugs genutzt werden können.
„Jede neu modellierte Struktur kann künftige Vorhersagen verbessern und experimentgeleitetes AlphaFold der physikalischen Realität näherbringen als je zuvor“, so Bronstein. „Mit diesem Ansatz sollte es möglich sein, sämtliche strukturellen Informationen in der PDB innerhalb weniger Jahre grundlegend zu überarbeiten.“
Wenn strukturelle „Unschärfe“ das Ziel ist
Über die reine Strukturvorhersage aus Sequenzen hinaus wollen die Forschenden experimentgeleitetes AlphaFold befähigen, plausible Struktur‑Ensembles aus „rauschbelasteten“ experimentellen Daten zu rekonstruieren. Damit lässt sich fehlende Information aus diesen Datensätzen wiedergewinnen.
„Im Unterschied zu den statischen Kristallstrukturen, auf denen AlphaFold trainiert wurde, ist die strukturelle ‚Unschärfe‘ genau das Signal, das wir suchen“, erklärt Bronstein.
Die ISTA‑Forscher:innen entwickeln ihr Werkzeug weiter, um detaillierte Einblicke in Dynamik und strukturelle Heterogenität von Proteinen zu liefern. Darüber hinaus wollen sie ermitteln, wie häufig solche Flexibilität in der Natur vorkommt.
„Die natürliche ‚Unschärfe‘ von Proteinen aus Sequenzen und verrauschten Datensätzen vorherzusagen, könnte langfristig die Modellierung großer Proteinkomplexe voranbringen und das inverse Protein‑Design fördern“, sagt Bronstein. Dieses Verfahren, auch als inverse Proteinfaltung bekannt, ist zentral für Bioengineering und Arzneimittelentwicklung: Dabei werden Sequenzen so gestaltet, dass sie sich zu einer bestimmten 3D‑Struktur falten.
Die Wissenschafter:innen sind überzeugt, dass sich das künftige Strukturdesign auf die Entwicklung der Strukturen über die Zeit ausdehnen muss – um zu zeigen, wie sie sich über Millisekunden hinweg verändern. „Manche Proteine durchlaufen funktionell wichtige Konformationen sehr rasch“, ergänzt Schanda. „Unser Modell soll all diese Konformationen erfassen können.“
Wegbereiter für ‚experimentell bewusste‘ Vorhersagemodelle
Eine frühere Version dieser Arbeit, nun in Nature Biotechnology veröffentlicht, wurde erstmals auf der International Conference on Machine Learning (ICML) 2025 vorgestellt. Die Anschlussstudie des Teams, die sich auf die Optimierung der Inferenzzeit des Modells konzentriert, wurde für die ICML 2026 angenommen. Durch die Einführung eines allgemeinen Optimierungsrahmens für die Inferenzzeit behebt diese zweite Arbeit Einschränkungen im sogenannten Reverse‑Diffusion‑Prozess – der Methode, mit der generative KI‑Modelle Daten aus Rauschen rekonstruieren.
In einer dritten Studie, veröffentlicht als Preprint auf dem Server bioRxiv, wendeten die Forschenden ihr experimentgeleitetes AlphaFold‑Modell an, um bislang unmodellierte Konformationen des Proteins β2‑Mikroglobulin aus Kristallstrukturdaten aufzudecken. „Diese Studie zeigt klar, dass experimentgeleitetes AlphaFold Konformationen sichtbar macht, die herkömmliche Strukturanalyse‑Workflows übersehen“, sagt Maddipatla, Erstautor aller drei Studien.
„Experimentgeleitetes AlphaFold bahnt den Weg für zukünftige Vorhersagemodelle, die experimentelle Daten einbeziehen und Proteinstrukturen als Ensembles abbilden. Letztlich wollen wir unser Modell von einem Proof‑of‑Concept zu einem Standardwerkzeug für die biologische Forschung weiterentwickeln, indem wir es in bestehende Strukturvorhersage‑Frameworks integrieren“, fasst er zusammen.
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Projektförderung:
Dieses Projekt wurde unterstützt durch das Helmsley Fellowships Program for Sustainability and Health, den ISTA-IPC-Grant Generative Protein NMR sowie das Eric and Wendy Schmidt Center am Broad Institute des MIT und Harvard University.
Advaith Maddipatla, Nadav Sellam Bojan, Meital Bojan, Volodymyr Masalitin, Sanketh Vedula, Paul Schanda, Ailie Marx, and Alex M. Bronstein. 2026. Experiment-guided AlphaFold3 resolves measurement-consistent protein ensembles. Nature Biotechnology. DOI: 10.1038/s41587-026-03166-5 / https://doi.org/10.1038/s41587-026-03166-5
https://ista.ac.at/de/forschung/bronstein-gruppe/ Bronstein Forschungsgruppe am ISTA
https://ist.ac.at/de/forschung/schanda-group/ Forschungsgruppe Biomolekulare Mechanismen durch integrierte NMR-Spektroskopie am ISTA
Anstatt heterogene Strukturen auf eine dominante Form zu reduzieren, wie AlphaFold3 (rot), sagt expe ...
Quelle: © Maddipatla et al.
Copyright: © Maddipatla et al./Nature Biotechnology
ISTA-Wissenschafter:innen steuern AlphaFold mit experimentellen Daten – und ebnen so den Weg für ver ...
Quelle: © ISTA
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