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Eine internationale Forschungsgruppe, das „Human Genome Structural Variation Consortium (HGSVC), hat 64 menschliche Genome hochauflösend sequenziert. Zur Erfassung der genetischen Vielfalt der menschlichen Spezies wurden dafür Individuen aus der ganzen Welt einbezogen. Diese neuen Referenzdaten ermöglichen unter anderem bevölkerungsspezifische Studien zu genetischen Prädispositionen für menschliche Krankheiten sowie die Entdeckung komplexerer Formen genetischer Variationen, wie die 65 Autorinnen und Autoren in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Science berichten.
Im Jahr 2001 gab das „International Human Genome Sequencing Consortium“ den ersten Entwurf der Referenzsequenz des menschlichen Genoms bekannt. Am „Human Genome Project“ waren über elf Jahre lang mehr als 1.000 Forschende aus 40 Ländern beteiligt. Die damals vorgestellte Referenz erfasste aber nicht die gesamte Komplexität genetischer Variationen, denn sie repräsentierte kein einzelnes Individuum, sondern war ein Kompositum des Genoms von vielen Menschen.
Seit dem erfolgreichen Abschluss des Human Genome Project vor genau 20 Jahren haben Wissenschaftler zahlreiche Sequenzierungsprojekte durchgeführt, um genetische Unterschiede zwischen einem Individuum und dem Referenzgenom zu identifizieren und zu katalogisieren. Diese Unterschiede konzentrierten sich in der Regel auf kleine Veränderungen einzelner Basen und ließen größere genetische Veränderungen außer Acht. Aktuelle Technologien beginnen nun, größere Unterschiede – sogenannte strukturelle Varianten – wie Einfügungen von mehreren hundert Buchstaben zu erkennen und zu charakterisieren. Strukturelle Varianten beeinträchtigen mit höherer Wahrscheinlichkeit die Funktion von Genen, anders als die kleinen Veränderungen.
Ein internationales Forschungsteam hat jetzt einen Artikel in Science veröffentlicht, in dem ein neuer, wesentlich umfangreicherer Referenzdatensatz vorgestellt wird. Dieser wurde mithilfe einer Kombination aus fortschrittlichen Sequenzier- und Kartierungstechnologien gewonnen. Der neue Referenzdatensatz spiegelt 64 assemblierte menschliche Genome wider, die 25 verschiedene menschliche Populationen aus der ganzen Welt repräsentieren. Unter „(Genom-)Assemblierung“ versteht man dabei das Zusammensetzen eines Genoms aus einzelnen, von Sequenziergeräten gelesenen Fragmenten. Wichtig ist hierbei, dass jedes der Genome ohne Rückgriff auf das aktuelle Referenzgenom assembliert wurde. Somit wurden die genetischen Unterschiede verschiedener menschlicher Populationen besser erfasst.
Die Studie wurde von Wissenschaftlern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie in Heidelberg (EMBL), der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU), des Jackson Laboratory for Genomic Medicine in Farmington in Connecticut (JAX) und der University of Washington in Seattle (UW) geleitet.
„Mit diesen neuen Referenzdaten können genetische Unterschiede vor dem Hintergrund der globalen genetischen Variation mit bisher unerreichter Genauigkeit untersucht werden. Dies erleichtert die biomedizinische Bewertung der von einem Individuum getragenen genetischen Varianten“, betont der Co-Erstautor der Studie, Dr. Peter Ebert vom Institut für Medizinische Biometrie und Bioinformatik der HHU. Die Verteilung von genetischen Varianten kann sich durch spontane und kontinuierlich auftretende Veränderungen im Erbgut zwischen Bevölkerungsgruppen stark unterscheiden. Wird eine solche Mutation über viele Generationen weitergegeben, kann sie zu einer für diese Population spezifischen genetischen Variante werden.
Die neuen Referenzdaten bilden eine wichtige Grundlage, um das gesamte Spektrum genetischer Varianten in sogenannte genomweite Assoziationsstudien (engl. „genome wide association studies“) einzubeziehen. Ziel ist es, das individuelle Risiko für die Entstehung bestimmter Krankheiten wie Krebs abzuschätzen und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu verstehen. Dies wiederum kann als Grundlage für gezieltere Therapien und präventive Medizin genutzt werden.
Die nun vorliegenden Ergebnisse können weitere Anwendungen in der Präzisionsmedizin ermöglichen. Ein Beispiel: Die Wirksamkeit von Medikamenten kann von Individuum zu Individuum aufgrund des Genoms variieren. Die neuen Referenzdaten repräsentieren nun die gesamte Bandbreite verschiedener genetischer Varianten und umfassen menschliche Genome von großer Vielfalt. Mit Hilfe dieser neuen Ressource können möglicherweise auch neue Ansätze in der personalisierten Medizin entwickelt werden, bei denen die Auswahl von Therapien auf den individuellen genetischen Hintergrund eines Patienten zugeschnitten ist.
Die Studie baut auf einer neuen Methode auf, die von der Forschungsgruppe im vergangenen Jahr in Nature Biotechnology [https://www.nature.com/articles/s41587-020-0719-5] veröffentlicht wurde. Mit dieser Technik gelingt es, die beiden Komponenten des Genoms einer Person genau zu rekonstruieren: eine, die vom Vater, eine, die von der Mutter geerbt wurde. Auf diese Weise eliminiert die Methode die potenziellen Verzerrungen, die sich beim Vergleich mit einem unvollkommenen Referenzgenom ergeben können.
Originalpublikation
Peter Ebert*, Peter A. Audano*, Qihui Zhu*, Bernardo Rodriguez-Martin*, David Porubsky, Marc Jan Bonder, Arvis Sulovari, Jana Ebler, Weichen Zhou, Rebecca Serra Mari, Feyza Yilmaz, Xuefang Zhao, PingHsun Hsieh, Joyce Lee, Sushant Kumar, Jiadong Lin, Tobias Rausch, Yu Chen, Jingwen Ren, Martin Santamarina, Wolfram Höps, Hufsah Ashraf, Nelson T. Chuang, Xiaofei Yang, Katherine M. Munson, Alexandra P. Lewis, Susan Fairley, Luke J. Tallon, Wayne E. Clarke, Anna O. Basile, Marta Byrska-Bishop, André Corvelo, Uday S. Evani, Tsung-Yu Lu, Mark J.P. Chaisson, Junjie Chen, Chong Li, Harrison Brand, Aaron M. Wenger, Maryam Ghareghani, William T. Harvey, Benjamin Raeder, Patrick Hasenfeld, Allison A. Regier, Haley J. Abel, Ira M. Hall, Paul Flicek, Oliver Stegle, Mark B. Gerstein, Jose M.C. Tubio, Zepeng Mu, Yang I. Li, Xinghua Shi, Alex R. Hastie, Kai Ye, Zechen Chong, Ashley D. Sanders, Michael C. Zody, Michael E. Talkowski, Ryan E. Mills, Scott E. Devine, Charles Lee#, Jan O. Korbel#, Tobias Marschall#, Evan E. Eichler#, Haplotype-resolved diverse human genomes and integrated analysis of structural variation, Science 2021
*Co-Erstautoren #Co-Senior- und Co-Corresponding-Autoren
Zitate
„Für jedes menschliche Individuum, das an der Studie teilgenommen hat, haben wir nicht ein, sondern zwei Genome identifiziert – eines für jeden Chromosomensatz“, sagt Dr. Jan Korbel, Gruppenleiter in der Abteilung für Genombiologie am Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) in Heidelberg, der die Forschung am EMBL leitete. „Der Mensch hat zwei Chromosomensätze, die er von seinen Eltern erhält. Bisher konnten wir nicht unterscheiden, ob eine genetische Variante von dem einen oder dem anderen Chromosomensatz stammt. Dies konnten wir nun dank der Fortschritte des Human Genome Structural Variation Consortium lösen. Das ist ein bemerkenswerter Erfolg für die Detektion genetischer Variationen beim Menschen, die nun viel umfassender untersucht werden kann, was den Weg für eine bessere Suche nach krankheitsverursachenden Genen ebnet.“
„Diese Genome werden den Weg für eine neue Welle wissenschaftlicher Entdeckungen über die Biologie des menschlichen Genoms und den Zusammenhang zwischen genetischer Variation und Krankheit ebnen“, sagt Bernardo Rodriguez-Martin, Forscher am EMBL und Co-Erstautor. „So konnten wir beispielsweise das Alter von hoch mutagenen L1-Elementen abschätzen. Es ist sehr überraschend, dass diese Sequenzen, obwohl sie vor bis zu 3 Millionen Jahren entstanden sind, weiterhin häufig im menschlichen Genom mutieren, was gelegentlich zu Krankheiten wie Krebs führt.“
„Noch vor wenigen Jahren hätte ich mir nicht vorstellen können, dass die Auflösung von Genomen in dieser Vollständigkeit so schnell möglich werden würde. Dies wurde durch rasante Fortschritte sowohl bei den biotechnologischen als auch bei den computergestützten Methoden erreicht“, sagt Dr. Peter Ebert, Co-Erstautor und Bioinformatiker an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. „Es ist großartig zu sehen, wie diese Technologie auf eine Vielzahl von menschlichen Genomen angewendet wird. Diese Genomsequenzen werden in Zukunft eine wichtige Ressource für die Grundlagenforschung und die klinische Genomik sein.“
Senior-Autor Prof. Dr. Tobias Marschall, der die Forschung an der HHU leitete, fügt hinzu: „Es war besonders erfreulich zu sehen, dass diese neuen Genomsequenzen eine viel detailliertere Analyse von Daten aus Standard-Sequenzierungstechnologien ermöglichen, die routinemäßig auf Millionen von Genomen von Forschern und Klinikern auf der ganzen Welt angewendet werden.“ Er glaubt, dass „zukünftige Studien, die Assoziationen zwischen genetischen Varianten und Krankheitsanfälligkeit erforschen, von diesem neuen Ansatz profitieren werden.“
„Die erste menschliche Genomsequenz war ein großer Schritt nach vorn, aber sie war unvollständig“, sagte Dr. Charles Lee, FACMG, Direktor und Professor am The Jackson Laboratory for Genomic Medicine. „Neben der Variation einzelner Basen wissen wir jetzt, dass auch strukturelle Varianten ganz wesentlich zu den genomischen Unterschieden zwischen Individuen beitragen. Unsere Arbeit bietet einen weitaus gründlicheren und genaueren Ausblick auf diese genomische Variation über Individuen und Populationen hinweg und stellt eine unglaublich wertvolle neue Ressource für die Forschungsgemeinschaft dar.“
„Die Erfassung des gesamten Spektrums struktureller Variationen, die in menschlichen Genomen zu finden sind, ist für klinische Anwendungen unerlässlich“, sagt Informatikerin Qihui Zhu, Ph.D. „Diese Varianten beeinflussen die Genfunktion und können zu Krankheiten, Unterschieden im Ansprechen auf Medikamente und mehr beitragen. Zu wissen, wie sie sich zwischen Individuen und Populationen unterscheiden, ist notwendig, um eine effektivere, genombasierte Medizin umzusetzen.“
„Jedes dieser individuellen Genome wird für einen Bruchteil des Preises des ersten menschlichen Genoms vollständiger aufgelöst“, kommentierte Senior-Autor Evan Eichler, Professor für Genomwissenschaften an der University of Washington School of Medicine, der auch Mitglied des ursprünglichen Humangenomprojekts war. „Wir haben bemerkenswerte Unterschiede in der genomischen Organisation entdeckt, die bisher übersehen wurden. Das Verständnis dieser Unterschiede wird unsere Fähigkeit verbessern, genetische Entdeckungen im Zusammenhang mit Gesundheit und Krankheit zu machen, insbesondere bei Gruppen, die traditionell von der Genomforschung vernachlässigt wurden.“
Peter Audano, Co-Erstautor, University of Washington School of Medicine, fügt hinzu: „Die Technologie, die wir heute haben, kann in blinde Flecken sehen, die Informationen über Krankheiten und unsere Geschichte verborgen haben. Mit diesen Fortschritten haben wir mehr als 100.000 Strukturvarianten entdeckt, von denen viele neu sind und Gene oder genregulatorische Elemente betreffen.“
Informationen zu den beteiligten Institutionen
EMBL
Das Europäische Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) ist Europas führendes Forschungsinstitut in den Lebenswissenschaften. Gegründet 1974 als zwischenstaatliche Einrichtung wird es von 27 Mitgliedsstaaten, zwei angehenden Mitgliedsstaaten und zwei assoziierten Mitgliedsstaaten unterstützt.
In molekularbiologischer Grundlagenforschung untersucht das EMBL die Mechanismen des Lebens. Das Institut bietet außerdem Serviceleistungen für Wissenschaftler, bildet Nachwuchswissenschaftler aus und fördert aktiv die Vernetzung der Lebenswissenschaften in Europa.
Das EMBL ist international, innovativ und interdisziplinär. Die über 1800 Mitarbeiter aus mehr als 80 Ländern sind auf sechs Standorte in Barcelona (Spanien), Grenoble (Frankreich), Hamburg (Deutschland), Heidelberg (Deutschland), Hinxton (Großbritannien) und Rom (Italien) verteilt. Die Wissenschaftler arbeiten in unabhängigen Forschungsgruppen und decken dabei das gesamte Spektrum der Molekularbiologie ab.
Die Entwicklung neuer Instrumente und Methoden für die Forschung sowie aktiver Technologietransfer sind weitere Kernaufgaben des EMBL. Darüber hinaus fördert das Institut die breite Anwendung seiner Forschung zum Wohle der Gesellschaft.
www.embl.de
HHU
Die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) ist seit 1965 die Universität der Nordrhein-Westfälischen Landeshauptstadt. Die HHU begreift sich als Bürgeruniversität, die ihr Wissen kontinuierlich mit der Gesellschaft im Großraum Düsseldorf teilt. Ihre Verankerung in Wirtschaft, Kultur und Gesellschaft ist ebenso profilgebend wie ihre Ausrichtung als interdisziplinär agierende deutsche Volluniversität.
An ihrer Medizinischen, Mathematisch-Naturwissenschaftlichen, Philosophischen, Wirtschaftswissenschaftlichen und Juristischen Fakultät studieren rund 37.000 Studierende. Im Fokus der Forschung stehen traditionell die Lebenswissenschaften, ergänzt unter anderem durch Schwerpunkte wie Wettbewerbsforschung, Internet und Demokratie, Algebra und Geometrie sowie Sprache – Wissen – Kognition. 2018 wurde der seit 2012 bestehende HHU-Exzellenzcluster CEPLAS, der die künftige Welternährung durch Nutzpflanzen erforscht, im Rahmen der „Exzellenzstrategie“ von Bund und Ländern bestätigt.
www.hhu.de.
Jackson-Laboratorium
The Jackson Laboratory ist eine unabhängige, gemeinnützige biomedizinische Forschungseinrichtung mit mehr als 2.300 Mitarbeitern. Es hat seinen Hauptsitz in Bar Harbor, Maine, und verfügt über ein vom National Cancer Institute benanntes Krebszentrum, ein Institut für genomische Medizin in Farmington, Connecticut und Einrichtungen in Ellsworth und Augusta, Maine, in Sacramento, Kalifornien und in Peking und Shanghai. Seine Mission ist es, präzise genomische Lösungen für Krankheiten zu entdecken und die globale biomedizinische Gemeinschaft in dem gemeinsamen Bestreben zu unterstützen, die menschliche Gesundheit zu verbessern.
www.jax.org
University of Washington, School of Medicine
www.uwmedicine.org/school-of-medicine
Peter Ebert et. al., Haplotype-resolved diverse human genomes and integrated analysis of structural variation, Science 2021
DOI: 10.1126/science.abf7117
Umfassende Kartierung genetischer Variationen (symbolisiert durch Fähnchen) basierend auf der Analys ...
University of Washington / David Porubsky
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten, Wissenschaftler
Biologie, Informationstechnik, Medizin
überregional
Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen
Deutsch
Umfassende Kartierung genetischer Variationen (symbolisiert durch Fähnchen) basierend auf der Analys ...
University of Washington / David Porubsky
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