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Bei der Infektion einer Zelle sorgt SARS-CoV-2 nicht nur dafür, dass die Wirtszelle neue Viruspartikel herstellt. Das Virus unterdrückt auch Abwehrmechanismen der Wirtszelle. Dabei spielt das Virenprotein nsP3 eine zentrale Rolle. Durch Strukturanalysen haben Forscher:innen der Goethe-Universität jetzt in Kooperation mit dem schweizerischen Paul-Scherrer-Institut herausgefunden, dass ein Abbauprodukt des Virostatikums Remdesivir an nsP3 bindet. Dies deutet auf einen weiteren, bislang unbekannten Wirkmechanismus von Remdesivir hin, der wichtig für die Entwicklung neuer Medikamente gegen SARS-CoV-2 und andere RNA-Viren sein könnte.
Das Virostatikum Remdesivir wurde zur Störung eines wichtigen Schritts in der Vermehrung von RNA-Viren entwickelt, zu denen auch SARS-CoV-2 gehört: die Vervielfältigung des viruseigenen Erbguts. Es liegt als RNA-Matrize vor, mit der die Wirtszelle direkt Virenproteinen herstellt. Um die Produktion der eigenen Proteine jedoch zu beschleunigen, sorgen RNA-Viren für die Vervielfältigung der RNA-Matrize. Dazu nutzen sie ein bestimmtes, eigenes Protein (eine RNA-Polymerase), die von Remdesivir blockiert wird. Genau genommen erledigt das nicht Remdesivir selber, sondern eine Substanz, die in fünf Schritten aus Remdesivir gebildet wird, wenn Remdesivir in eine Zelle eindringt.
Im zweiten dieser fünf Schritte entsteht aus Remdesivir ein Zwischenprodukt, eine Substanz mit dem etwas sperrigen Namen GS-441524 (wissenschaftlich: ein Remdesivir-Metabolit). Auch GS-441524 ist virostatisch aktiv. Wie jetzt die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Prof. Stefan Knapp vom Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität Frankfurt herausfanden, zielt GS-441524 dabei auf ein Virusprotein von SARS-CoV-2 namens nsP3. nsP3 ist ein Multifunktionsprotein, es hat unter anderem die Aufgabe, die Abwehrreaktion der Wirtszelle zu unterdrücken. Die nämlich ist eigentlich einer Virenattacke nicht wehrlos ausgeliefert, sondern setzt zum Beispiel Entzündungsmechanismen in Gang, um Zellen des körpereigenen Immunsystems zur Hilfe zu rufen. Mithilfe von nsP3 unterdrücken die Viren quasi die Hilferufe der Zelle.
Prof. Stefan Knapp erläutert: „GS-441524 hemmt die Aktivität einer nsP3-Domäne, die für die Vervielfältigung von Viren wichtig ist, und die mit dem menschlichen zellulären Abwehrsystem kommuniziert. Unsere Strukturanalysen zeigen, wie diese Hemmung funktioniert, und wir legen damit eine wichtige Grundlage zur Entwicklung neuer und potenterer antiviraler Medikamente nicht nur gegen SARS-CoV-2. Denn die Zielstruktur von GS-441524 ist bei vielen anderen Coronaviren wie zum Beispiel SARS-CoV und MERS-CoV und auch bei einer Reihe von Alphaviren wie zum Beispiel dem Chikungunya-Virus sehr ähnlich. Daher könnte die Entwicklung entsprechender Medikamente auch helfen, auf künftige Virus-Pandemien vorbereitet zu sein.“
Prof. Dr. Stefan Knapp
Institut für Pharmazeutische Chemie und
Buchmann Institut für Molekulare Lebenswissenschaften
Goethe-Universität Frankfurt
Tel. +49 69 798-29871
knapp@pharmchem.uni-frankfurt.de
https://www.uni-frankfurt.de/53483664/Knapp
Xiaomin Ni, Martin Schröder, Vincent Olieric, May E. Sharpe, Victor Hernandez-Olmos, Ewgenij Proschak, Daniel Merk, Stefan Knapp, Apirat Chaikuad: Structural Insights into Plasticity and Discovery of Remdesivir Metabolite GS-441524 Binding in SARS-CoV‑2 Macrodomain. ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 603−609 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.0c00684
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten, Wirtschaftsvertreter, Wissenschaftler
Biologie, Chemie, Medizin
überregional
Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen
Deutsch
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