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Forschende der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) haben die bislang unbekannte Funktion eines Proteins identifiziert, die entscheidend für die Steuerung der Motorik sein könnte. Die neu beschriebene Hilfsuntereinheit der sogenannten AMPA-Rezeptoren trägt vermutlich maßgeblich zur hohen Präzision der Signalverarbeitung im Kleinhirn bei, wie die Forschenden rund um Prof. Dr. Nikolaj Klöcker (Direktor des Instituts für Neuro- und Sinnesphysiologie, Medizinische Fakultät der HHU, UKD) nun in der renommierten Fachzeitschrift Science Advances berichten.
Das Kleinhirn übernimmt im Säugetier und im Menschen wichtige Aufgaben bei der Steuerung der Motorik. Als zentrales Regelzentrum sorgt es unter anderem für die Koordination und Feinabstimmung von Bewegungen. Voraussetzung ist dabei eine schnelle und präzise Kommunikation zwischen Nervenzellen mittels chemischer Botenstoffe, den sogenannten Neurotransmittern. Ein wichtiger Neurotransmitter im Gehirn ist Glutamat, das im Kleinhirn an besonders schnell schaltende Glutamatrezeptoren vom sogenannten AMPA-Subtyp bindet, die daraufhin einen aktivierenden Ionenstrom leiten. AMPA-Rezeptoren sind Proteinkomplexe aus porenbildenden Untereinheiten, die den Ionenstrom ermöglichen, und einer Reihe von Hilfsuntereinheiten, die Funktion und Lokalisation der Rezeptoren modulieren. Sie standen im Zentrum der internationalen Studie.
Den Forschenden rund um Prof. Klöcker und Dr. Tobias Strasdeit (Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie), Erstautor der Studie, gelang es nun, eine neue Hilfsuntereinheit der AMPA-Rezeptoren im Kleinhirn zu identifizieren und ihre Wirkung zu beschreiben. Die neue Hilfsuntereinheit gehört zur großen Proteinfamilie der sogenannten Claudine. Diese Proteine kommen nicht nur im Gehirn vor, sie sind im gesamten Körper von Säugetieren häufiger Bestandteil von Verbindungsstellen zwischen den Zellen. Im Gehirn sind sie zum Beispiel am Aufbau der Blut-Hirn-Schranke beteiligt, die das Gehirn unter anderem vor Giftstoffen und Krankheitserregern schützt, oder auch an der schnellen Signalleitung entlang der Nervenzellfortsätze. Doch nicht für alle im Gehirn nachweisbaren Mitglieder der Claudinfamilie ist klar, welche physiologische Rolle sie genau spielen.
In der vorliegenden Studie haben die Forschenden nun alle Claudine des Gehirns auf einen möglichen Effekt auf die AMPA-Rezeptoren getestet und zwei vielversprechende Kandidaten, Cldn22 und Cldn24, identifiziert. In verschiedenen Zellmodellen, inkl. Nervenzellen des Kleinhirns, wurde dann detailliert erforscht, ob die beiden Claudine integraler Bestandteil von AMPA-Rezeptoren sind und wie genau sie sich auf ihre Funktion auswirken. AMPA-Rezeptoren aktivieren nach Bindung des Liganden Glutamat sehr schnell. Sie schließen dann aber trotz noch gebundenem Liganden wieder schnell (Desensitisierung) und können erst nach einer gewissen Erholungszeit erneut aktiviert werden. Cldn24 beschleunigt spezifisch die Erholung der AMPA-Rezeptoren nach Desensitisierung, was somit ihre erneute Aktivierung zu einem früheren Zeitpunkt ermöglicht. Dadurch erhöht Cldn24 die Präzision der postsynaptischen Antwort insbesondere bei hochfrequenter Signalübertragung.
„Vieles deutet darauf hin, dass Cldn24 ein wichtiger Faktor für die Präzision der Arbeit des Kleinhirns ist“, so Dr. Strasdeit, „denn das Protein trägt entscheidend zur Geschwindigkeit und Genauigkeit der vom AMPA-Rezeptor vermittelten Neurotransmission bei.“ Um die konkrete Rolle von Cldn24 noch besser zu verstehen, sollen künftig Untersuchungen im Tiermodell stattfinden. „Die Ergebnisse der nun geplanten Tierexperimente werden einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Kleinhirnfunktion im Organismus liefern, sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen“, ist Klöcker überzeugt. Dies könnte perspektivisch zu einem besseren Verständnis der Motorik und ihrer Störungen beitragen.
Neben den Forschenden am Standort Düsseldorf waren die Arbeitsgruppe von Prof. Michael Hollmann (Ruhr Universität Bochum) sowie Forschende an der Universität Bielefeld und der Universitätsmedizin Mainz beteiligt. Internationale Partner waren die Columbia University (New York) und die Emory University School of Medicine (Atlanta).
Prof. Dr. Nikolaj Klöcker
Dr. Tobias Strasdeit
Claudin 24 – a novel enhancer of AMPA receptor fidelity
T. Strasdeit, E. Amin, S. Obst, B. Biermann, T. P. Newton, S. C. Kösters, M. Schouwink, S. Fedotov, J. Shaukat, S. Bhattacharya, M. Aslam, M. Anstötz, F. N. Okka, O. G. S. Quispe, P. Bouvain, J. Vedyashkin, A. I. Sobolevsky, S. F. Traynelis, J. von Engelhardt, N. Erlenhardt, M. Hollmann, N. Klöcker. Science Advances 2026.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb0196
Prof. Dr. Nikolaj Klöcker (links) und Dr. Tobias Strasdeit in ihrem Labor.
Quelle: Dr. Mathias Golombek
Copyright: HHU
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