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Ein interdisziplinäres Forschungsteam der Heinrich Heine Universität Düsseldorf (HHU) und des Universitätsklinikums Düsseldorf (UKD) hat gemeinsam mit Forschenden der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Fraunhofer ITMP Hamburg einen vielversprechenden Wirkstoff zur Behandlung des Leigh Syndroms identifiziert. In der in Cell erschienenen Arbeit konnten die Forschenden einen positiven Effekt des Wirkstoffs Sildenafil auf den Krankheitsverlauf nachweisen. Die Studie wurde von Prof. Dr. Alessandro Prigione (Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, UKD) und Prof. Dr. Markus Schülke (Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie, Charité) geleitet.
Beim Leigh-Syndrom handelt es sich um eine angeborene, fortschreitende Erkrankung des Gehirns, die zu den sogenannten Mitochondriopathien, also den Erkrankungen des Energiestoffwechsels, gehört. Bei dem in der Regel schon im Kindesalter auftretendem Syndrom kommt es zu Schädigungen und Gewebsuntergängen (Nekrosen) im Hirn, was zu schweren Symptomen wie einer Störung der geistigen Entwicklung, epileptischen Anfällen, Muskelschwäche, und Versagen des Atemantriebs führen kann. Bislang gibt es keine zugelassene medikamentöse Therapie. Die Lebenserwartung der betroffenen Kinder ist stark eingeschränkt und die meisten versterben innerhalb weniger Jahre nach Diagnosestellung.
Mit einem Fall je 36.000 Lebendgeburten zählt das Leigh-Syndrom zu den sogenannten „Seltenen Erkrankungen“. Dabei handelt es sich nach der europäischen Klassifikation um Krankheiten, die weniger als fünf von 10.000 Menschen betreffen. Die geringe Fallzahl erschwert die Forschung, dabei ist der Therapiebedarf hoch. Die Herausforderung liegt hierbei auch darin, dass bei diesen geringen Patientenzahlen kaum größere Studien möglich sind. Die Forschung zum Leigh-Syndrom wird zusätzlich dadurch erschwert, dass es nur wenige Modelle gibt, an denen der menschliche Krankheitsverlauf zuverlässig dargestellt werden kann, weder im Labor noch im Tierversuch.
Das internationale Forschungskonsortium hat es sich zum Ziel gesetzt, alternative Modellsysteme zur Erforschung des Leigh-Syndroms zu entwickeln. Neben der HHU und dem UKD sind auch die Charité und das Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP sowie verschiedene weitere Forschungsgruppen aus Deutschland, Österreich, Finnland, den Niederlanden, Polen, Italien, Griechenland und den USA beteiligt gewesen. Unter der Leitung von Prof. Prigione haben die Forschenden Hautzellen von Patientinnen und Patienten als Grundlage verwendet, um induzierte pluripotente Stammzellen zu entwickeln, die die Fähigkeit besitzen, sich im Labor in verschiedene Körperzellen, zum Beispiel in Nervenzellen, zu differenzieren. Diese sogenannten Gehirnorganoide kann man sich als 3D-Modelle des Gehirns vorstellen. Sie dienten als eine wichtige Grundlage der nun veröffentlichten Forschungsergebnisse.
Auf Basis der Nervenzellen, die aus Patientenstammzellen erzeugt wurden, haben die Forschenden ein umfangreiches Wirkstoffscreening durchgeführt. Dazu haben sie eine Bibliothek mit über 5.500 Wirkstoffen zusammengestellt, die teilweise bei anderen Erkrankungen zugelassen sind und für die umfangreiche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vorlagen. Diese Wirkstoffe wurden im Labor an den Nervenzellen erprobt. In dem Zuge ist es gelungen, den Wirkstoff Sildenafil als mögliches Therapeutikum zu identifizieren. Im Zell-Modell konnten die Forschenden dabei nachweisen, dass der Wirkstoff einen positiven Effekt auf den Stoffwechsel hat und die Funktion der erkrankten Zellen verbessert. „Mit über 5.500 getesteten Substanzen handelte es sich um das größte Wirkstoffscreening zum Leigh-Syndrom, das bisher durchgeführt wurde. Wir sind sehr stolz darauf, dass uns dieses Unterfangen gelungen ist und wir in dem Rahmen ein potenzielles Therapeutikum identifizieren konnten“, berichtet Dr. Ole Pless (ITMP). Bei Erwachsenen ist Sildenafil aktuell zur Behandlung von Erektionsstörungen zugelassen. Bei Kindern liegt bereits eine Zulassung bei Lungenhochdruck bei Säuglingen vor. Sildenafil bietet also ein gutes Sicherheitsprofil und vielversprechende Ergebnisse zur Wirksamkeit im Zell-Modell.
Diese Ergebnisse ließen sich im weiteren Verlauf der Studie auch in den Hirnorganoidmodellen und in Tierversuchen bestätigen, was die Forschenden ermutigte, Sildenafil in Form eines individuellen Heilversuchs bei sechs Patientinnen und Patienten einzusetzen. Der erste Leigh-Syndrom-Patient wurde an der Charité mit Sildenafil behandelt. Nach positiven Ergebnissen folgten weitere Patienten in Düsseldorf, München und Bologna. Bei allen sechs der behandelten Betroffenen konnte ein positiver Effekt von Sildenafil nachgewiesen werden. Der Wirkstoff wurde dabei gut vertragen. „Für Sildenafil liegen bereits ausführliche Sicherheitsdaten für die Langzeitanwendung bei Kindern vor. Wir können also von einem sicheren Wirkstoffkandidaten für Leigh-Syndrom ausgehen“, berichtet Prof. Prigione. „Bei den bisher behandelten Patienten konnten wir beobachten, dass diese sich rasch von Krisensituationen erholten, ihre neurologische Funktion sich besserte und die Muskelkraft zunahm“, ergänzt Prof. Schülke (Charité).
Aufgrund dieser Ergebnisse hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Sildenafil den Status eines Orphan-Arzneimittels (ODD) zuerkannt. Das laufende Horizon-Forschungskonsortium SIMPATHIC, dem sowohl Prof. Prigione als auch Prof. Schülke angehören, plant derzeit eine groß angelegte placebokontrollierte klinische Studie, um eindeutig festzustellen, ob Sildenafil auch bei einer größeren Patientengruppe wirksam und sicher ist und daher für die Behandlung des Leigh-Syndrom von der EMA zugelassen werden kann. Die Veröffentlichung ist das Ergebnis einer multinationalen Zusammenarbeit im Rahmen des Konsortiums CureMILS, das vom Europäischen Konsortium für seltene Krankheiten (EJP RD) finanziert und von Prof. Prigione koordiniert wurde.
Prof. Dr. Alessandro Prigione
Prof. Dr. Markus Schülke
Dr. Ole Pless
Pluripotent stem cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy
A. Zink, D-F. Dai, A. Wittich, M-T. Henke, G. Pedrotti, S. Heiduschka, G. Santamaria, T. M. Pentimalli, C. Brueser, S. Notopoulou, A. R. Umar, A. Zhaivoron, L. Petersilie, C. Jerred, J. Bergmans, L. A. Neu, F. Schumacher, J. Keller-Findeisen, A. Rybak-Wolf, D. Stach, J. Reinshagen, U. Haferkamp, K. Krieg, A. Zaliani, L. Euro, A. Di Donfranceso, C. Santanatoglia, E. Cappellozza, M. Suarez Cubero, M. Pavez-Giani, O. Bakumenko, D. Meierhofer, A. Foley, S. Morales-Gonzalez, I. Tolle, D. Herebian, D. Bonesso, G. Cecchetto, S. Nagumo Wong, M. Moresco, A. Maresca, I. Decimo, F. De Sanctis, A. Adamo, M. J. W. Adjobo-Hermans, R. Duchi, M. Barandalla, M. Scaglia, A. Perota, C. Galli, B. Kleuser, L, Cyganek, C. Mühlhausen, L. Schlotawa, V. Tiranti, E. Mayatepek, I. Szabo, C. La Morgia, T. Klopstock, V. Carelli, F. Distelmaier, A. Rossi, N. Rajewsky, G. Ullah, S. Jakobs, C. R. Rose, S. Petrakis, F. Edenhofer, W. J. H. Koopman, P. Lisowski, A. Suomalainen, D. Brunetti, A. del Sol, E. Bottani, O. Pless, M. Schuelke, A. Prigione. Cell 2026.
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X
Mikroskopaufnahme eines dreidimensionalen Hirnorganoids, wie es in der Studie eingesetzt wurde (rot: ...
Quelle: Stephanie Le, AG Prigione
Copyright: HHU
Prof. Dr. Alessandro Prigione (Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, ...
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Merkmale dieser Pressemitteilung:
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